抗凝血類滅鼠藥中毒患者凝血功能分析

李林

滅鼠藥是指一類可以殺滅鼠類的化學(xué)物質(zhì)，分為急性和慢性兩類。近年來，毒鼠強等急性滅鼠藥由于毒性強，且無特效解毒劑［1］，許多國家已經(jīng)禁止使用。目前推薦使用以4-羥基香豆素類的溴敵?。╞romadiolone，又名“樂萬通”）、溴鼠靈（brodifacoum，又名“溴鼠隆”、“大隆”）等為代表的第二代長效抗凝血殺鼠劑，因其抗耐藥性好而被廣泛應(yīng)用。人類抗凝血類滅鼠劑中毒在世界范圍內(nèi)屢有報道，最多見的攝入原因包括誤食［1-3］、自行服毒［4-5］等，如救治不及時，將會對患者造成長期甚至是致命傷害。現(xiàn)對我院2015年1月—2017年5月確診的56例抗凝血類滅鼠藥中毒患者入院1 d的凝血指標(biāo)進行回顧性分析，報告如下。

1 材料和方法

1.1 一般資料 選取我院2015年1月—2017年5月住院的有明確滅鼠藥接觸史或攝入史，確認(rèn)誤食和自行服用溴敵隆、溴鼠靈的患者56例，除外肝功能異?；颊摺Ｆ渲信?1例，男性25例；年齡15～86歲，平均（50.5±35.5）歲；接觸溴敵隆32例，接觸溴鼠靈24例。

1.2 檢測指標(biāo) 所有患者在入院時檢測了凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、凝血酶原活動度（prothrombin time activity，PTA）、凝血酶原時間比值（prothrombin time ratio，PTR）、國 際 標(biāo) 準(zhǔn) 化 比 值（international sensitivity index，INR）、纖 維 蛋 白 原（fibrinogen，F(xiàn)IB）以及凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ等出凝血指標(biāo)，并對PT、APTT、TT、PTA、PTR、INR、FIB進行糾正試驗，比較兩個試驗數(shù)據(jù)的差別。由于嚴(yán)重的肝臟疾病會導(dǎo)致PT及APTT延長，故研究中排除了肝功能異常患者。

1.3 儀器與試劑 日本希森美康CS5100凝血分析儀，試劑由德國西門子公司提供。檢測方法嚴(yán)格按照儀器操作說明進行，每日進行西門子配套質(zhì)控監(jiān)測，以保證結(jié)果的準(zhǔn)確性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 49例抗凝血類滅鼠藥中毒患者凝血指標(biāo)異常56例患者中，糾正前有49例凝血指標(biāo)PT、APTT延長，47例PTR、INR增高，45例凝血因子Ⅷ增高；49例患者PTA、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ全部減少，F(xiàn)IB、TT和凝血因子Ⅺ均在參考值范圍內(nèi)；糾正試驗后PT、PTA、PTR、INR及APTT全部正常，糾正前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。異常凝血象糾正試驗前后值比較見表1，凝血因子結(jié)果見表2。

表1 49例抗凝血類滅鼠藥中毒患者凝血象糾正試驗前后值對照

表2 49例抗凝血類滅鼠藥中毒患者凝血因子水平與我院參考值對照

2.2 7例抗凝血類滅鼠藥中毒患者凝血指標(biāo)正常或部分異常 7例患者中有2例凝血指標(biāo)均正常，5例PT、APTT全部正常。2例患者PTR、INR、凝血因子Ⅷ增高，凝血因子Ⅶ減低；1例患者PTA增高，凝血因子Ⅸ減低；另外2例患者中，1例僅凝血因子Ⅷ增高，1例凝血因子Ⅸ減少。其余凝血指標(biāo)未見異常。

3 討論

滅鼠劑是一類用于控制鼠害的農(nóng)藥，第一代急性滅鼠藥毒鼠強又名沒鼠命,化學(xué)名為四亞甲基二砜四胺，簡稱424，為微溶于水的白色粉末，屬于有機氮化合物，毒性大，為氟乙酰胺的3～10倍，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，體內(nèi)存留時間長，是一種中樞神經(jīng)興奮劑，人的口服最低致死量為5 mg/kg，屬劇毒殺鼠劑，無特效解毒藥［6］。國家明令禁止使用毒鼠強，而推薦使用第二代慢性滅鼠劑。慢性殺鼠劑指鼠食后在數(shù)天內(nèi)毒性發(fā)作致死的殺鼠劑，主要成分為茚滿二酮和4-羥基香豆素［7］。第二代滅鼠劑包括溴敵隆、溴鼠靈等，是香豆素類化合物，能夠破壞老鼠體內(nèi)的凝血酶原，造成各臟器及黏膜大面積出血致其死亡，故統(tǒng)稱為抗凝血類滅鼠藥［8］。溴鼠靈等的毒性為華法林的100倍［9］，又被稱為“超級華法林”。我國引起動物或人中毒最常遇到的抗凝血殺鼠藥為溴敵隆和溴鼠靈［10］。從對我院滅鼠劑中毒患者的分析中也發(fā)現(xiàn)，主要是溴敵隆和溴鼠靈這兩種滅鼠藥所致，與文獻報道一致。

PT反映外源性凝血途徑中凝血因子的含量與活性，用來證實先天性或獲得性凝血酶原、FIB疾病凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的缺乏；APTT主要反映內(nèi)源性凝血途徑中凝血因子的含量與活性，用來證實先天性或獲得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的缺乏。而肝臟在凝血系統(tǒng)平衡的維持中具有重要作用，血漿中大部分凝血因子、抗凝因子、纖維蛋白溶解因子都是在肝臟中合成的［11］。抗凝血類滅鼠藥的中毒機制為：在凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ各自的分子結(jié)構(gòu)中均含有數(shù)量不等的γ-羥基谷氨酸殘基，在肝臟合成過程中必須依賴維生素K參與羥化反應(yīng)，因此稱之為依賴維生素K的凝血因子，而抗凝血類滅鼠藥干擾維生素K參與谷氨酸γ-羥基形成γ-羥基谷氨酸，從而引起維生素K依賴性凝血因子的活性降低，影響凝血酶原合成，導(dǎo)致PT延長，引起出血［12-13］。本文這56例接觸或誤食滅鼠藥患者中，有49例凝血功能異常且有出血傾向，中毒時間均在8 d以上。表1結(jié)果顯示，凝血象PT、APTT較試驗參考值顯著延長，PTA降低，PTR和INR升高，經(jīng)糾正試驗后結(jié)果全部恢復(fù)正常。凝血因子Ⅷ略有升高，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ顯著降低。符合因抗凝血類滅鼠藥中毒導(dǎo)致獲得性凝血功能障礙，而引起的維生素K依賴性凝血因子缺乏癥的癥狀。統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)，49例滅鼠藥中毒患者FIB和TT結(jié)果均在參考值范圍內(nèi)，與文獻報道略有差異［14］。

分析本文還發(fā)現(xiàn)，有7例滅鼠藥中毒患者及時送醫(yī)后凝血象正常或僅部分凝血因子異常，其中2例凝血指標(biāo)均在參考值范圍內(nèi)，另外5例凝血因子有輕度的增高或減低。這與溴敵隆和溴鼠靈只抑制肝臟合成新的凝血因子，對已經(jīng)合成的凝血因子并無直接對抗作用，必須等血液循環(huán)中已合成的凝血因子濃度下降時才會出現(xiàn)出血傾向有關(guān)；同時其對凝血因子的抑制程度又主要與這些凝血因子在體內(nèi)的生物半衰期有關(guān)。凝血因子Ⅶ的半衰期為4～6 h，最先受到影響；凝血因子Ⅱ的半衰期接近72 h；凝血因子Ⅸ的半衰期為16～30 h；凝血因子Ⅹ的半衰期為30～34 h；凝血酶原的半衰期較長，為36～72 h，一般在中毒后5～10 d才可使其降低到最低濃度；因此該類滅鼠藥從中毒到發(fā)病的潛伏期較長。文獻報道溴敵隆中毒一般在服藥3～10 d后才出現(xiàn)凝血時間延長、出血等癥狀［14-17］。董建光等［13］報道，少量服毒者可在中毒潛伏期3～5 d內(nèi)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹部不適、食欲減退、精神不振、低熱等癥狀，?？勺杂?。當(dāng)服用較大劑量時，可在數(shù)小時內(nèi)發(fā)病，中毒潛伏期后可出現(xiàn)廣泛性出血［18］。這7例病例凝血象也可能與其接觸量和接觸時間有關(guān)系，患者因服藥較少或服藥后得到及時送醫(yī)，故凝血象暫時正?；虿糠之惓＃@類患者仍需及時救治。

近年來由于多種原因，由溴敵隆和溴鼠靈抗凝血類滅鼠藥引起的中毒患者逐漸增加，其臨床表現(xiàn)及病程特點與傳統(tǒng)的急性滅鼠藥中毒不同，容易造成對該病的誤診誤治。因人類口服這類滅鼠藥后常不會立即發(fā)病，帶有一定迷惑性，故對詢問有明確服毒史的患者應(yīng)及時給予維生素K1治療，為后續(xù)搶救及降低病死率贏得寶貴的時間和機會。通過分析急性中毒的常見原因及特點，有重點的加強毒物監(jiān)管，重視健康教育，樹立良好的生活習(xí)慣，保持身心健康，對積極預(yù)防中毒是非常重要的［19］。

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