以急腹癥為首發(fā)癥狀的華氏巨球蛋白血癥1例

馮曉寧，國(guó) 巍，白 鷗

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 血液科，吉林 長(zhǎng)春130021)

華氏巨球蛋白血癥(WM)是一類(lèi)少見(jiàn)的由小B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成的惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。該病年發(fā)病率為3.8/100萬(wàn)，占所有血液惡性腫瘤的2%,占B細(xì)胞淋巴瘤的2.3%[1]。好發(fā)于60歲以上的老年男性。其臨床表現(xiàn)呈多樣性，以血象異常、肝脾淋巴結(jié)腫大、高黏滯綜合征及周?chē)窠?jīng)病變?yōu)橹鳌Ｒ约备拱Y發(fā)病的患者少見(jiàn)，現(xiàn)將本院收治的1例以急腹癥為首發(fā)癥狀的 WM 患者的診斷、鑒別及治療情況分析報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者男性，66歲，因脾大5年、腹痛1周于2015年11月30日以急腹癥入我院普通外科。5年前體檢發(fā)現(xiàn)脾大，未在意，未曾治療。入院查血常規(guī)WBC 102.69×109/L，LY 90.94×109/L，RBC 3.07×1012/L，HGB 74 g/L，PLT 168×109/L。給予輸血及骨髓穿刺后以“白細(xì)胞增高待查”轉(zhuǎn)入血液科，查體：重度貧血貌，淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大，腹膨隆，輕壓痛，以下腹部為主，無(wú)反跳痛及肌緊張，脾肋下8 cm，質(zhì)韌，邊緣光滑，無(wú)壓痛，心肺查體未見(jiàn)明顯異常，雙下肢無(wú)浮腫，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。轉(zhuǎn)入后血常規(guī)：WBC 42.72×109/L，LY 37.60×109/L，HGB 51 g/L，MCV 79.9fL，PLT 140×109/L；凝血及溶血相關(guān)檢查均為陰性；免疫五項(xiàng)：Ig M 8.70 g/L；蛋白電泳M片段15.9%；血清免疫固定電泳 IgM λ 陽(yáng)性；β2微球蛋白4.85 mg/L。腹部彩超：血性腹水，深度11 cm。PET-CT：全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大(雙側(cè)頸部、頜下、雙側(cè)鎖骨上、雙側(cè)肺門(mén)及縱隔、肝門(mén)區(qū)、胃小彎側(cè)、胰腺周?chē)⒛c系膜、雙側(cè)腹股溝等)伴代謝輕度增高，SUV最大值1.9-5.8，考慮淋巴瘤，其中門(mén)腔間隙區(qū)域較大病灶考慮其內(nèi)伴出血。脾大，代謝增高，SUV值6.1，考慮淋巴瘤浸潤(rùn)。全身骨骼代謝不均勻增高，CT未見(jiàn)異常。骨髓涂片：淋巴細(xì)胞比例增高，占65%，均為成熟階段的淋巴細(xì)胞(圖1)。骨髓活檢及病理：HE及PAS染色：骨髓增生較活躍(70%)，一類(lèi)異型淋巴細(xì)胞片狀分布，胞體小，胞漿少，核圓形或略不規(guī)則，染色質(zhì)粗，偏成熟階段粒紅系細(xì)胞散在分布，巨核細(xì)胞不少，分葉核為主。IHC：CD20+、PAX5+、CD38部分細(xì)胞+、CD138部分細(xì)胞+、CD19弱+、CD56-、CD5-、CD10-、BCL6-、CD23-、CyclinD1-、CD103-、CD25-、CD11c-、CD3-。診斷：CD5-CD10-小B細(xì)胞淋巴瘤侵犯骨髓，待除外淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤后考慮脾臟B細(xì)胞邊緣區(qū)淋巴瘤伴漿樣分化(圖2)。骨髓流式細(xì)胞儀檢測(cè)：異常細(xì)胞群占76.68%。干祖細(xì)胞標(biāo)記CD38-,CD34+。淋系標(biāo)志：CD19+,CD22+，CD20+，CD200+，CD23+，CD79b+,Lambda str+。CD5-，CD10-，F(xiàn)MC7-，Kappa-，CD103-，CD25-，CD7-。髓系標(biāo)志：CD33-。其他標(biāo)志：HLA-DR+,CXCR4+,cKi67-，cBcl-2-。為異常單克隆成熟B淋巴細(xì)胞(圖3)。MYD88(L265P)陽(yáng)性(PCR擴(kuò)增法)(圖4)。共引流出腹水約850 ml，給予腹水流式檢測(cè)，結(jié)果與骨髓流式結(jié)果相一致。

綜上，該患者臨床診斷為華氏巨球蛋白血癥/淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤IV期A(WM-IPSS評(píng)分4分，高危組)。腹痛癥狀經(jīng)腹腔穿刺引流好轉(zhuǎn)后，給予R-COP方案(環(huán)磷酰胺600 mg,d1-2;長(zhǎng)春地辛2 mg,d1-2;強(qiáng)的松50 mg 2/日,d1-5;美羅華600 mg,d3-4)化療2療程，1療程后脾臟縮小為肋下6 cm，血常規(guī)WBC 4.47×109/L，HGB 67 g/L，PLT 61×109/L，療效評(píng)價(jià)SD。2療程后骨髓涂片及流式檢查未見(jiàn)異常細(xì)胞，但I(xiàn)g M下降不明顯(Ig M 8.92 g/L)，左側(cè)腋窩出現(xiàn)38 mm×17 mm大小淋巴結(jié)，療效評(píng)價(jià)PD，更換為VD方案(硼替佐米1.3 mg/m2，d1,8,15,22；地塞米松20 mg，d1-2,8-9,15-16,22-23)化療1療程，復(fù)查腋窩淋巴結(jié)較前縮小55%，Ig M 5.57g/L(降低37.56%)，脾臟進(jìn)一步縮小，2療程后腋窩淋巴結(jié)消失，Ig M 2.62g/L(降低70%)，脾臟縮小58%，療效評(píng)價(jià)PR。后因經(jīng)濟(jì)原因口服沙利度胺2月后結(jié)束治療，隨訪至今患者處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)。

圖1骨髓涂片(瑞氏染色，10×100倍鏡)圖2骨髓活檢(HE染色，10×40倍鏡)圖3MYD88陽(yáng)性(PCR擴(kuò)增法)

圖4 流式細(xì)胞檢測(cè)

2 討論

華氏巨球蛋白血癥是一種少見(jiàn)的惰性成熟B細(xì)胞淋巴瘤，來(lái)源于向漿細(xì)胞分化的外周B淋巴細(xì)胞，表達(dá)B細(xì)胞抗原。發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，近期國(guó)外幾項(xiàng)研究考慮與肝炎病毒C感染有關(guān)。分子遺傳學(xué)方面，約42%的患者伴有6q21 缺失，但不是該疾病的特異性改變[2,3]。

WM最常侵犯骨髓、淋巴結(jié)和脾臟，約20%的患者出現(xiàn)脾臟腫大，但因病變侵犯脾臟導(dǎo)致癌性腹水，以急腹癥為首發(fā)癥狀的病例并不常見(jiàn)。本例患者因癌性腹水導(dǎo)致急腹癥入院，發(fā)現(xiàn)血常規(guī)中白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞異常增高、脾大而轉(zhuǎn)入血液科診治。根據(jù)NCCN指南及中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)中提出的WM診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，該疾病診斷的核心包括血清中存在單克隆IgM型免疫球蛋白、骨髓內(nèi)可以見(jiàn)到典型的淋巴漿細(xì)胞及存在相關(guān)的臨床癥狀3方面，該患者相關(guān)檢查提示，血清中單克隆IgM型免疫球蛋白明顯升高，骨髓免疫病理提示CD5-CD10-小B細(xì)胞淋巴瘤侵犯骨髓，流式結(jié)果為異常單克隆成熟B淋巴細(xì)胞(CD5-CD10-),表型不似典型B-CLL、FL、HCL、MCL。該例患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查缺乏特異性，需與其他B細(xì)胞淋巴瘤鑒別。不存在CD23與CD5同時(shí)陽(yáng)性，可除外慢性淋巴細(xì)胞白血病[5]；CyclinD1陰性可除外套細(xì)胞淋巴瘤；CD10、bcl-6陰性可除外濾泡細(xì)胞淋巴瘤。但與脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)的鑒別診斷存在一定的難度。SMZL原發(fā)于脾臟，部分患者存在血清免疫球蛋白升高，且主要為Ig M型，但骨髓病理中CD21+、CD23+FDC網(wǎng)作為生發(fā)中心初步或者部分形成的標(biāo)志是SMZL的常見(jiàn)表現(xiàn)，而在WM中十分少見(jiàn)；CD138陽(yáng)性的漿細(xì)胞是WM的特點(diǎn)。本例患者骨髓中CD138部分細(xì)胞陽(yáng)性、CD23-且MYD88陽(yáng)性；MYD88陽(yáng)性雖不是WM的特征性分子標(biāo)志物，但90%以上的患者存在MYD88 L265P 基因突變[6]，可作為診斷WM的重要輔助手段，綜合以上檢查最終診斷為WM。

WM屬于惰性淋巴瘤，臨床上約25%-30%患者無(wú)癥狀，對(duì)于無(wú)臨床癥狀的患者可隨訪觀察；就診時(shí)已有癥狀或疾病進(jìn)展時(shí)應(yīng)立即治療[7]。本例患者需要治療。WM的治療方法包括血漿置換、放化療及造血干細(xì)胞移植。因兼顧C(jī)D20+腫瘤細(xì)胞及漿細(xì)胞特征，在利妥昔單抗基礎(chǔ)上聯(lián)合化療仍為目前主要的治療方案，尤其對(duì)WM相關(guān)的血細(xì)胞減少或器官腫大患者，可盡快達(dá)到降低腫瘤負(fù)荷的目的。方案包括利妥昔單抗聯(lián)合使用烷化劑、嘌呤類(lèi)似物等。雖然R-CHOP方案仍是被推薦方案，但近幾年蒽環(huán)類(lèi)藥物在WM中的治療地位受到了質(zhì)疑，有研究結(jié)果顯示R-CVP(環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿，潑尼松)或R-CP(環(huán)磷酰胺，潑尼松)方案與R-CHOP療效相當(dāng)，不良反應(yīng)發(fā)生率更低[8]。利妥昔單抗和氟達(dá)拉濱治療 WM 有良好的療效，有效率高達(dá)95.3%，中位時(shí)間至51.2個(gè)月，有研究提示再增加環(huán)磷酰胺反而增加不良反應(yīng)的發(fā)生[9]。因此利妥昔單抗聯(lián)合化療的最優(yōu)一線方案仍需繼續(xù)研究與探索。本例患者以腹痛、脾臟腫大入院，診斷后立即給予R-COP治療，1療程后患者腹痛癥狀緩解，脾臟較前縮小。2療程后出現(xiàn)新發(fā)腫大的淋巴結(jié)，且檢驗(yàn)提示血清Ig M 仍偏高，疾病進(jìn)展。以硼替佐米或氟達(dá)拉濱為主的方案可降低IgM水平，遂給予該患者2療程硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療，獲得PR。對(duì)于復(fù)發(fā)難治患者，梅奧診所的研究提示對(duì)于一線治療2年后復(fù)發(fā)的患者，可繼續(xù)應(yīng)用原一線方案，而2年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)選擇其他一線治療方案[10]。對(duì)MYD88陽(yáng)性的WM復(fù)發(fā)難治患者，也可給予BTK抑制劑依魯替尼。研究數(shù)據(jù)顯示，使用依魯替尼的總體緩解率達(dá)90%，其中主要緩解率達(dá)到70%以上[11,12]。另外研究發(fā)現(xiàn)自體干細(xì)胞移植能夠明顯提高患者的OS和EFS[13]，是WM挽救治療的重要選擇之一。一項(xiàng)探討自體及異體干細(xì)胞移植在治療WM臨床作用的研究提示，自體干細(xì)胞移植治療WM可獲得良好的效果，但異體干細(xì)胞移植治療WM僅在多次復(fù)發(fā)難治且一般狀況較好的患者中選擇性進(jìn)行[14]。達(dá)到疾病平臺(tái)期即可結(jié)束治療或進(jìn)入維持治療，該患者因經(jīng)濟(jì)原因化療4療程后給予沙利度胺維持治療，目前病情穩(wěn)定。

綜上，華氏巨球蛋白血癥臨床上少見(jiàn)，多起病緩慢，臨床表現(xiàn)常不典型，容易漏診。惡性程度較低，但仍不可治愈，在利妥昔單抗的基礎(chǔ)上聯(lián)合烷化劑和(或)嘌呤類(lèi)似物是目前初治患者的標(biāo)準(zhǔn)診療方案，但中位反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。復(fù)發(fā)難治患者可應(yīng)用新藥依魯替尼。本例以急腹癥起病，癥狀缺乏特異性，診治中體會(huì)：① 脾臟腫大、淋巴細(xì)胞增高的急腹癥患者，切勿盲目手術(shù)治療，該患者入我科后，快速完善MICM分型，明確診斷，避免延誤病情；②WM無(wú)特異的形態(tài)學(xué)、免疫表型及遺傳學(xué)改變，本例結(jié)合骨髓免疫表型、血清單克隆IgM型免疫球蛋白及MYD88陽(yáng)性明確診斷； ③本例患者給予一線R-COP方案治療后疾病進(jìn)展，給予硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療，獲得PR。對(duì)疾病進(jìn)展伴IgM升高WM患者的治療有參考價(jià)值。

[1]Gertz MA.Waldenstrom macroglobulinemia:2015 update on diagnosis,risk stratification,and management.[J].Am J Hematol,2015,90(4):346.

[2]Vitolo U,Ferreri A J,Montoto S.Lymphoplasmacytic lymphoma-Waldenstrom's macroglobulinemia[J].Critical Reviews in Oncology/hematology,2008,67(2):172.

[3]易樹(shù)華,邱錄貴.淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中華血液學(xué)雜志,2014,35(6):568.

[4]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組，中國(guó)抗淋巴瘤聯(lián)盟.淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2016年版)[J].中華血液學(xué)雜志,2016,37(9):729.

[5]陳文明,黃曉軍.血液病學(xué)[M].北京:科學(xué)出版社,2012:367.

[6]Treon S P,Xu L,Yang G,et al.MYD88 L265P somatic mutation in Waldenstrom's macroglobulinemia[J].New England Journal of Medicine,2012,367(9):826.

[7]Anderson K C,Alsina M,Bensinger W,et al.Waldenstrom's macroglobulinemia/lymphoplasmacytic lymphoma,version 2.2013[J].Journal of the National Comprehensive Cancer Network Jnccn,2012,10(10):1211.

[8]Treon SP．How I treat Waldenstrom macroglobulinemia[J]Blood,2009(12):2375.

[9]Treon S,Branagan A L,Soumerai J,et al.Long-term outcomes to fludarabine and rituximab in Waldenstrom macroglobulinemia[J].Blood,2009,113(16):3673.

[10]Ansell SM,Kyle RA,Reeder CB,et al.Diagnosis and Management of Waldenstrom Macroglobulinemia:Mayo Stratification of Macroglobulinemia and Risk-Adapted Therapy (mSMART) Guidelines[J].Mayo Clinic Proceedings,2010,85(9):824.

[11]Treon SP,Tripsas CK,Meid K,et al.Ibrutinib in previously treated Waldenstrom's macroglobulinemia[J].N Engl J Med,2015,372:1430.

[12]Dimopoulos M A,Trotman J,Tedeschi A,et al.Ibrutinib for patients with rituximab-refractory Waldenstrom's macroglobulinaemia (iNNOVATE):an open-label substudy of an international,multicentre,phase 3 trial[J].Lancet Oncology,2017,18(2):241.

[13]Usmani S,Sexton R,Crowley J,et al..Autologous stem cell transplantation as a care option in Waldenstrom’s macroglobulinemia[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk,2011,11(1):139.

[14]Gertz MA,Reeder CB,Kyle RA,et al.Stem cell transplant for Waldenstrom macroglobulinemia:an underutilized technique[J].Bone Marrow Transplant,2012,47(9):1147.