高血壓合并NAFLD的Scr、BMI、HDL-C檢測(cè)及其臨床意義

李 明，趙 彤，徐曉華

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 1.消化內(nèi)科；2.超聲科；3.腎內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130033)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征[1]。發(fā)達(dá)國(guó)家非酒精性脂肪肝發(fā)病率達(dá)20%-30%，亞洲人群為5%-18%，成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病[2]；其中的2%-5%發(fā)展為脂肪型肝炎(NASH)，1%-2%肝纖維化加重演變?yōu)楦斡不?部分可進(jìn)展為肝癌[3]。NAFLD為代謝綜合征的一部分，與心血管疾病，尤其是與高血壓密切相關(guān)。本研究旨在觀察高血壓合并NAFLD患者的相關(guān)指標(biāo)的改變，探討其發(fā)病危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象隨機(jī)選取2016年1月至2017年8月就診于吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院的原發(fā)性高血壓患者，分為單純高血壓(Hypertension)組[54例，24例男，30例女，平均年齡為(61.2±11)]，與高血壓合并NAFLD(Hypertension+NAFLD)組[53例，20例男，33例女，平均年齡為(61.04±10.89)]，兩組對(duì)象性別與年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入選者入院后均行B超/CT/MRI。NAFLD診斷符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)制定的NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn) ,高血壓診斷及分級(jí)均符合1999年WHO/ISH高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且單純高血壓組均經(jīng)影像學(xué)診斷排除NAFLD。兩組均排除大量飲酒者(男性>140 g/周，女性>70 g/周)、病毒性肝炎、PBC、PSC、自身免疫性肝病、藥物性肝病、腫瘤或明確病因的肝病、繼發(fā)性高血壓、腦血管意外、血液系統(tǒng)疾病、腎臟原發(fā)疾病、嚴(yán)重心、肝、肺、腦、腎功能障礙等患者。

1.2儀器與方法

1.2.1標(biāo)本采集 入院后24小時(shí)內(nèi)，受試者明確高血壓分級(jí)；采集空腹肘靜脈血檢測(cè)外周血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血紅蛋白(HGB)、紅細(xì)胞平均體積(MCV)、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)、平均紅細(xì)胞體積分布寬度(RDW)、空腹血糖(FBG)、血肌酐(Scr)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A1(Apo-A1)、載脂蛋白B(Apo-B)、脂蛋白a[LP(a)]、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)；患者入院時(shí)常規(guī)檢測(cè)身高、體重，計(jì)算得出BMI值。

1.2.2全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè) 采用日本SYSMEX XN(B4)全自動(dòng)五分類血球計(jì)數(shù)儀，配套試劑購(gòu)自希美康生物科技有限公司，測(cè)定受試者RBC、HGB、MCV、MCHC、RDW。

1.2.3血生化測(cè)定 Scr測(cè)定采用尿素酶速率法，UA測(cè)定采用尿酸酶法，F(xiàn)BG測(cè)定采用己糖激酶法，TC、TG、HDL-C、LDL-C、Apo-A1、Apo-B、LP(a)測(cè)定采用酶比色法，AST、AL、GGT測(cè)定采用IFCC 速率法，儀器是日立7600全自動(dòng)生化分析儀，試劑由北京利德曼生化股份有限公司提供。以上所有操作均嚴(yán)格按照操作規(guī)程進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1各指標(biāo)差異性檢驗(yàn)與單純高血壓組相比，高血壓合并NAFLD組BMI、FBG、ALT顯著升高，MCV、Scr、HDL-C顯著降低(P<0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，其中BMI、HDL-CP值≤0.01，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。經(jīng)χ2檢驗(yàn)得出兩組糖尿病患病率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2值5.789，P=0.016<0.05)。經(jīng)Mann-whitneyU檢驗(yàn)得出兩組高血壓分級(jí)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(U值1.652，P=0.099，見圖1)。

表1 兩組檢驗(yàn)指標(biāo)的差異性檢驗(yàn)

圖1 兩組高血壓分級(jí)的獨(dú)立樣本mann-whitney U檢驗(yàn)

2.2有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異指標(biāo)進(jìn)行多因素回歸分析對(duì)所有指標(biāo)進(jìn)行單因素分析后，選擇具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)BMI、MCV、FBG、Scr、HDL-C、ALT、糖尿病患病率，進(jìn)行多因素回歸分析。采用二元logistic回歸分析后得出結(jié)論：高血壓合并NAFLD組與單純高血壓相比，BMI、Scr、HDL-C差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。OR值為1.172，大于1，此指標(biāo)為高血壓是否合并NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即可認(rèn)為在其他因素不變的情況下，BMI升高的高血壓患者合并NAFLD風(fēng)險(xiǎn)為BMI未升高患者的1.172倍。Scr、HDL-C的OR值分別為為0.964、0.056，均小于1，提示低Scr、低HDL-c為高血壓是否合并NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表2)。

表2 兩組檢驗(yàn)指標(biāo)的差異性檢驗(yàn)

3 討論

NAFLD的發(fā)生、發(fā)展涉及到遺傳、環(huán)境、生活方式等多種因素。其分子學(xué)發(fā)病機(jī)制目前多傾向于“二次打擊”學(xué)說。其中第一次打擊以胰島素抵抗為主，同時(shí)包括不良生活習(xí)慣導(dǎo)致的肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯及游離脂肪酸堆積，而胰島素抵抗可加重肝細(xì)胞脂肪酸生成增多、降解受抑制[5]。第二次打擊為在胰島素抵抗的基礎(chǔ)上，沉積于肝細(xì)胞的脂質(zhì)釋放脂肪因子、炎癥介質(zhì)、脂毒性物質(zhì)，引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧基團(tuán)大量產(chǎn)生，線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)荷加重，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過負(fù)荷激活未折疊蛋白，又加劇胰島素抵抗[6]。另外，瘦素抵抗，自由基大量產(chǎn)生，IL-6、TGF-β、TNF-α等炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的慢性炎癥也參與NAFLD發(fā)病機(jī)制[7]。高血壓是一種血液動(dòng)力學(xué)異常的疾病，大量研究表明，高血壓靶向器官損害主要機(jī)制包括炎癥介質(zhì)IL-6、氧化應(yīng)激、RAAS系統(tǒng)激活、脂質(zhì)紊亂、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常、脂聯(lián)素，其發(fā)病與胰島素抵抗密切相關(guān)[8，9]。作為代謝綜合征重要組分，高血壓與NAFLD相關(guān)性近年來成為研究熱點(diǎn)，已證實(shí)NAFLD為高血壓發(fā)病獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9,10]。有meta分析表明肥胖為高血壓的最重要危險(xiǎn)因素[11]，它也是NAFLD最主要危險(xiǎn)因素之一。而BMI為反映肥胖常用指標(biāo)，已被證實(shí)與NAFLD密切相關(guān)[12]。既往研究表明，內(nèi)臟肥胖比整體肥胖更能體現(xiàn)脂肪聚集,以往研究中多著重LDL及VLDL在NAFLD發(fā)病中作用及機(jī)制，本研究中高血壓合并NAFLD組HDL-C顯著降低，這一結(jié)果與Cohen DE等人研究一致[13]。HDL-C由肝臟合成，主要生理功能是逆向轉(zhuǎn)運(yùn)磷脂和膽固醇。HDL-C對(duì)NAFLD的保護(hù)作用一方面通過穩(wěn)定血管中脂肪斑塊，抗高脂血癥,控制心血管疾病發(fā)生發(fā)展，從而降低NAFLD發(fā)病率。另一方面，膽固醇在細(xì)胞內(nèi)堆積是NAFLD肝細(xì)胞產(chǎn)生炎癥及纖維化的重要基礎(chǔ)機(jī)制；肝臟中生成的膽固醇除轉(zhuǎn)化為HDL-C，卵磷酯膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)能催化游離膽固醇的酯化，酯化膽固醇比游離的膽固醇更疏水，被緊緊地包裹在HDL的中心部位，以便HDL可以攝取更多的膽固醇，起到穩(wěn)定肝細(xì)胞、保護(hù)肝臟的作用[14]。本研究在已排除腎臟原發(fā)疾病及腎功能不全情況下，證實(shí)低肌酐為高血壓合并NAFLD的危險(xiǎn)因素，肌酐與NAFLD的關(guān)系很少被闡述，結(jié)論不一，機(jī)制方面研究尤其少。曾有研究證實(shí)肌酐為肌肉中肌酸轉(zhuǎn)化而來，全部由腎臟排泄，通常作為反映腎功能的指標(biāo)。體內(nèi)肌酐池相對(duì)穩(wěn)定，其大小決定性因素為人體肌肉量，受蛋白或肌酸攝入、溫度、胞間pH、性別、年齡影響[15]。其減低原因?yàn)閿z入減少、代謝產(chǎn)生減少、排出增多，其中最主要的因素是代謝產(chǎn)生減少。脂肪肝患者肝細(xì)胞功能減退，肝臟肌酐合成功能減低。另外，有文獻(xiàn)證實(shí)少部分肌酐由腸道排泄，其排泄率受腸道菌群變化影響[16],而腸道菌群與NAFLD及代謝綜合征相關(guān)[17]。因此高血壓合并NAFLD肌酐降低原因考慮主要為肥胖患者機(jī)體肌肉量相對(duì)較低，不排除肝臟肌酐合成減少、腸道途徑排出肌酐減少所致。高血壓合并NAFLD患者是否有飲食結(jié)構(gòu)變化(蛋白、肌酐攝入減少)、腎臟功能改變導(dǎo)致肌酐排出增多尚需進(jìn)一步研究。本研究樣本量相對(duì)較低，納入因素受限，實(shí)驗(yàn)結(jié)果不排除因混雜因素影響或樣本量較低產(chǎn)生誤差。低肌酐與NAFLD之間關(guān)系及其具體機(jī)制目前尚無(wú)定論，此方面相關(guān)文獻(xiàn)少，需更多臨床數(shù)據(jù)及分子水平研究支持。

綜上所述，高BMI、低肌酐、低HDL-C是高血壓合并NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血壓及NAFLD作為代謝綜合征的重要組成部分，改善BMI、肌酐、HDL-C相關(guān)因素是預(yù)防高血壓并發(fā)NAFLD的重要手段。肌酐與高血壓合并NAFLD關(guān)系相關(guān)報(bào)道少，可以作為臨床實(shí)驗(yàn)研究的一個(gè)新的切入點(diǎn)。高血壓合并NAFLD的危險(xiǎn)因素、檢驗(yàn)指標(biāo)及相關(guān)作用機(jī)制亟待進(jìn)一步研究。

[1]Sweet PH,Khoo T,Nquyen S.Nonalcoholic Fatty Liver Disease[J].Prim Care,2017,44(4):599.

[2]Sayiner M,Koenig A,Henry L,et al.Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis in the United States and the Rest of the World[J].Clin Liver Dis,2016,20(2):205.

[3]Goh GB,McCullough AJ.Natural history of nonalcoholic fatty liver disease[J].Dig Dis Sci,2016,61:1226.

[4]Chalmers J.The 1999 WHO-ISH Guidelines for the Management of Hypertension[J].Med J Aust,1999,171(9):458.

[5]Townsend SA,Newsome PN.Non-alcoholic fatty liver disease in 2016[J].Br Med Bull,2016,119(1):143.

[6]Cusi K.Role of insulin resistance and lipotoxicity in non-alcoholic steatohepatitis[J].Clin Liver Dis,2009,13(4):545.

[7]Buzzetti E,Pinzani M,Tsochatzis EA.The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)[J].Metabolism,2016,65(8):1038.

[8]Kjeldsen SE.Hypertension and cardiovascular risk:General aspects[J].Pharmacol Res,2017,18(6):183.

[9]Kim D,Touros A,Kim WR.Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Metabolic Syndrome[J].Clin Liver Dis,2018,22(1):133.

[10]Liu H,Lu HY.Nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease[J].World J Gastroenterol,2014,14,20(26):8407.

[11]Luo L,Luan RS,Yuan P.Meta-analysis of risk factors on hypertension in China[J].Zhanghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi,2003,2420:50.

[13]Cohen DE,Fisher EA.Lipoprotein metabolism,dyslipidemia,and nonalcoholic fatty liver disease[J].Liver Dis,2013，33：380.

[14]Ampuero J,Ranchal I,et al.Oxidized low-density lipoprotein antibodies/high-density lipoprotein cholesterol ratio is linked to advanced non-alcoholic fatty liver disease lean patients[J].J Gastroenterol Hepatol,2016,31(9):1611.

[15]Perrone RD,Madias NE,Levey AS.Serum creatinine as an index of renal function:new insights into old concepts[J].Clin Chem,1992,38(10):1933.

[16]Cocchetto DM,Tschanz C,Biornsson TD.Decreased rate of creatinine production in patients with hepatic disease:implications for estimation of creatinine clearance[J].Ther Drug Monit,1983,5:161.

[17]Lau E,Carvalho D,Freitas P.Gut Microbiota:Association with NAFLD and Metabolic Disturbances[J].Biomed Res Int,2015,20(15):979.