骨髓壞死研究進展*

潘耀柱，王 璇 綜述，白 ?！?審校

(蘭州軍區(qū)總醫(yī)院：1.血液科；2.內(nèi)分泌科，甘肅蘭州 730050)

骨髓壞死(bone marrow necrosis,BMN)是由WADE和STEVENSON于1941年在1例鐮狀細胞貧血的患者首次發(fā)現(xiàn)[1]，由于本病較少見，致病因素多樣性，惡性疾患往往隱藏其中，預(yù)后嚴(yán)重，病死率高，極易漏診及誤診，長期以來，對于BMN的治療僅限于針對原發(fā)病的治療、支持治療，缺乏針對BMN本身的治療，近來國際首例臍帶血間充質(zhì)干細胞移植成功治療BMN，現(xiàn)將本病綜述如下。

1 定 義

BMN是指骨髓中的髓樣組織和基質(zhì)大面積壞死，與再生障礙性貧血僅骨髓組織受損而沒有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的破壞不同，BMN特征在于正常骨髓結(jié)構(gòu)的破壞，并伴有相當(dāng)大的脂肪空間丟失。

2 發(fā)病率

從臨床診斷看，BMN發(fā)病率極低，但與此相反，骨髓尸檢中卻比較常見。1965年NIES等[2]在316例急性白血病死亡病例尸檢中發(fā)現(xiàn)34例伴BMN(10.75%)；1979年NORGARD[3]在368例尸檢病例發(fā)現(xiàn)120例伴BMN(32.50%)，而生前經(jīng)診斷BMN僅4例；根據(jù)壞死區(qū)域分級：輕度壞死(<25%)47例，中度壞死(<50%)29例，重度或廣泛性壞死(<75%)44例；1988年MAISEL等[4]從270例骨髓活檢中發(fā)現(xiàn)37.0%存在BMN，其中局灶性占26.5%(壞死面積小于20%)，中度7.5%(壞死面積為20%～50%)，重度僅3.0%(壞死面積大于50%)。1993年DUNN等[5]報道10 856例骨髓活檢或骨髓涂片中有38例BMN被發(fā)現(xiàn)，約占0.4%。2015年BADAR等[6]調(diào)查了1 691例急性白血病中BMN發(fā)病率為5.6%。報道的發(fā)病率在0.3%～37.0%，造成這種巨大差異的原因在于尸檢與活檢的區(qū)別，及不同的壞死區(qū)域標(biāo)準(zhǔn)。

3 病 因

3.1惡性疾病 約90%以上BMN由惡性疾病引起，而引起B(yǎng)MN的惡性疾病中，血液惡性病變占60%，急性白血病占首位，BMN多發(fā)生于白血病診斷前、復(fù)發(fā)時。BADAR等[6]分析1 691例急性白血病，其中2.4% BMN發(fā)生在急性髓系白血病(AML)，3.2% BMN發(fā)生在急性淋巴細胞白血病(ALL)。其他血液腫瘤亦有BMN發(fā)生，包括慢性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等。實體瘤發(fā)生BMN較少，報道中伴發(fā)BMN的實體瘤有胃癌、肺癌、卵巢、乳腺癌、前列腺癌、神經(jīng)母細胞肉瘤等。

3.2非腫瘤性疾病 可見于各種特異性及非特異性感染。病原菌包括大腸桿菌、鏈球菌、弗氏檸檬酸桿菌、沙門氏菌、肺炎球菌、人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳頭瘤病毒(HPV)B19等；其中非感染性疾病有鐮狀細胞性貧血、粒細胞缺乏癥、慢性腎衰竭、慢性阻塞性肺病、骨髓血栓形成、低血容量性休克、彌漫性毛細血管內(nèi)凝血(DIC)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)等。有報道稱：鐮狀細胞性貧血合并BMN患者中，7/14例(50%)患者顯示伴HPV B19感染[7]。

3.3藥物及放療 環(huán)磷酰胺、氮芥、磺胺噻唑、伊馬替尼、激素及放療等可引起B(yǎng)MN。

4 發(fā)病機制

BMN的發(fā)病機制目前尚不十分清楚，一般認為與微環(huán)境循環(huán)障礙相關(guān)[8]，如缺氧導(dǎo)致的骨髓損傷，DIC引起的血管栓塞；在鐮狀細胞病中，通常認為由鐮狀紅細胞的沉積引起的微血管阻塞誘發(fā)了BMN。在較多BMN病例中[9-10]觀察到腫瘤壞死因子α(TNF-α)等細胞因子的升高， MORITAKE等[11]對7例伴BMN的ALL患者進行27種細胞因子分析，發(fā)現(xiàn)與正常健康人相比，17種細胞因子升高：白細胞介素(IL)-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL7、IL-8、IL-15、IL-17、纖維母細胞生長因子(FGF-b)、人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)、正巨噬細胞炎性蛋白(MIP)-1α、MIP-1β、TNF-α和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)；與嗜血細胞綜合征的高細胞因子水平不同的是：干擾素γ(IFN-γ)和IL-10并無升高； 細胞毒性T細胞或自然殺傷(NK)細胞分泌的細胞因子人穿孔素1(PRF1)、顆粒酶B(GzmB) 及凋亡相關(guān)因子配體(Fas-L)水平均明顯升高。但上述細胞因子的升高，是BMN的誘發(fā)因素或是BMN的繼發(fā)改變尚無定論。

5 診 斷

迄今對BMN 無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷主要依以下方面綜合考慮。

5.1臨床表現(xiàn) 首發(fā)癥狀以骨關(guān)節(jié)疼痛和發(fā)熱為主。多發(fā)生在BMN 前2 d至1個月。骨痛多表現(xiàn)為脊柱、骨盆或四肢劇烈疼痛,BROWN等發(fā)現(xiàn)骨痛最常見于繼發(fā)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤或鐮刀形紅細胞貧血的BMN，而少見于繼發(fā)于系統(tǒng)性感染及非血液病因引起的BMN，疼痛劇烈。后者多為中高熱，體溫38.0～39.5 ℃,合并感染時體溫可達40 ℃,呈稽留熱和弛張熱。少見的首發(fā)癥狀有貧血、頭暈、乏力、皮膚黏膜、消化道出血、腹痛及面部水腫等。主要體征以骨關(guān)節(jié)壓痛、發(fā)熱、貧血為主,半數(shù)以上合并肝大、脾大或肝脾均腫大,此外尚見淺表淋巴結(jié)腫大、出血、皮下結(jié)節(jié)、水腫。

5.2實驗室檢查 (1)外周血象：外周血象以血紅蛋白和血小板減少最多見;白細胞則根據(jù)原發(fā)病不同表現(xiàn)為增多、正?；驕p少。慢性粒細胞性白血病白細胞增多,急性白血病2/3增多,1/3減少或正常,其他疾病白細胞增多,正常和減少無明顯差異。55%～64%可見幼粒、幼紅細胞。(2)血液檢查：乳酸脫氫酶(LDH)、堿性磷酸酶(AKP)和尿酸水平升高,多數(shù)報道幾乎所有患者LDH 升高,92% AKP升高，89%血尿酸升高。總膽紅素約42%患者增加,46%谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加。(3)骨髓檢查:骨髓抽取常常需多部位穿刺才能成功，骨髓抽吸常呈干抽或抽吸物可呈果醬樣、粉紅色或澄清、淡黃色或抽得血樣液體而無顆粒。典型BMN 骨髓涂片時均見有核細胞部分或全部輪廓不清,細胞膜消失,核周界模糊,胞核嗜堿性增強,細胞間有無定性的嗜酸性物質(zhì)。骨髓活檢顯示全部呈BMN,細胞結(jié)構(gòu)不能辨認。(4)骨髓影像學(xué)檢查:99m礙骨髓掃描可選擇性顯示骨髓網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),壞死部位因缺乏正常骨髓從而不能攝取放射性物質(zhì)，因此可以確定壞死的范圍,并可預(yù)料和證實治療后的骨髓恢復(fù)情況[12]。磁共振(MRI)、PET/CT[13]作為一種非侵入手段均可以明確BMN范圍，且可以作為監(jiān)測BMN灶由異常轉(zhuǎn)為正常的轉(zhuǎn)變情況。

6 治 療

BMN長期以來無有效治療[14]。既往僅見支持治療及針對原發(fā)病的治療，亦有造血干細胞移植治療惡性血液病伴發(fā)BMN的有限個案報道：1997年KHAN等[17]報道1例自體外周血干細胞移植成功治療非霍奇金淋巴瘤合并BMN。1998年KATAYAMA等[18]報道1例急性髓系白血病合并BMN，在異基因外周血干細胞移植(Allo-HSCT)快速血液學(xué)恢復(fù)。2014年JAN等[19]報道1例Allo-HSCT成功治療Burkitt淋巴瘤早期復(fù)發(fā)并伴BMN。2015年RASHIDI等[20]報道1例Allo-HSCT成功治療AML伴BMN，移植后隨訪180 d，供者嵌合體為100%，盡管正常造血島在骨髓中可以觀察到，但明顯的壞死區(qū)在造血島附近仍然存在。

以上個案報道僅限于造血干細胞移植治療原發(fā)惡性血液病，且移植后仍有局灶性BMN殘留，尚無針對BMN本身治療的相關(guān)報道。近年筆者治療1例慢性粒細胞白血病合并廣泛性BMN患者，在患者一側(cè)髂后分別用臍帶血間充質(zhì)干細胞(MSC)注射、另一側(cè)注射生理鹽水做對照，兩周后MSC治療側(cè)造血成功恢復(fù)，而對照側(cè)則無恢復(fù)，仍呈BMN狀態(tài)，遂靜脈輸注MSC，又兩周后BMN完全恢復(fù)，發(fā)熱骨痛等癥狀消失，治療后監(jiān)測性染色體證實異基因MSC在患者體內(nèi)成功植活。

MSC移植成功治療BMN的可能機制：(1)MSC作為造血微環(huán)境的重要組成成分，具有造血支持作用，可通過細胞間接觸，誘導(dǎo)造血干細胞表達歸巢受體，并分泌多種生長因子和趨化因子如干細胞因子(SCF)、 白血病抑制因子(LIF)、IL-6等支持造血，促進造血干細胞增殖和分化作用； CHEN等[22]發(fā)現(xiàn)CXCR4基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的MSC和造血干細胞共移植，移植后小鼠白細胞、血小板等造血恢復(fù)明顯加速，在受者骨髓中c-kit(+)Sca(+)Lin(-)造血干細胞比例較造血干細胞單移植明顯增高；(2)MSC還可以抑制T細胞活化、抑制自然殺傷(NK)細胞毒性作用、分泌多種細胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、人肝細胞生長因子(HGF)、NO等參與炎癥控制與修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)等；近年的研究表明MSC的上述效應(yīng)大多是通過外泌體來完成的[23]。

7 預(yù) 后

伴BMN疾病的報道預(yù)后不一，BADAR等[6]總結(jié)了MD Anderson中心 2002-2013年1 691白血病患者，計AML 1 051例，640例ALL，分別有25(2.4%)例和20(3.2%)例合并BMN，其中AML合并BMN的大多屬于FAB分型中的M5(32%)和M4(20%)；有趣的是：ALL合并BMN的患者骨髓中具有更低中位原始細胞數(shù)(38.5%)，而無BMN的ALL患者為80.0%；15例ALL并BMN的患者行白血病免疫分型，所有患者均為B細胞ALL，而不伴BMN的ALL 84%為B細胞表型。BADAR等[6]還發(fā)現(xiàn)伴BMN的急性白血病誘導(dǎo)緩解率低，在伴BMN的AML患者中化療完全緩解(CR)率為32%，而不伴BMN的AML 誘導(dǎo)化療CR率為59%(P=0.008)；在ALL中，伴BMN與不伴BMN誘導(dǎo)CR率為70%和92%。BMN明顯影響AML的總生存時間(OS)，伴BMN和不伴BMN的AML患者中位OS分別為3.7個月和14.0個月，而ALL患者則不受BMN影響。

TSITSIKAS等[7]研究顯示58例鐮狀紅細胞貧血(SCD)合并BMN患者，37例(64%)患者死亡，經(jīng)置換輸血(exchange transfusion，ET)治療的死亡率為29%，經(jīng)足量輸血治療(top-up transfusions ，TU)死亡率為61%，僅接受支持治療的SCD患者死亡率達91%。

ELGAMAL等[14]報道了15例惡性腫瘤合并BMN的患者，所有患者在診斷后6個月內(nèi)死亡。NOGUCHI等[15]報道了慢性粒細胞白血病合并BMN 13例患者，所有患者全部死亡，中位生存時間7個月(9 d至2年)。

BMN似乎是一個獨立的不良預(yù)后因子，但亦有研究認為BMN并不影響兒童ALL預(yù)后。PUI等[16]發(fā)現(xiàn)7例兒童ALL伴BMN的患者，化療后6例達長期CR。從以上報道看，伴發(fā)BMN的疾病死亡率及生存時間不一，來自MD Anderson中心的報道顯示BMN預(yù)后比前期其他報道更好，可能與BMN的范圍與程度不同相關(guān)，廣泛性BMN預(yù)后明顯要差，MD Anderson中心的報道中伴廣泛BMN的白血病中位生存時間僅3.7個月。

綜上所述，BMN可能由于骨髓間充質(zhì)細胞損傷所致，MSC移植可成為治療BMN的較好選擇。

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