自擬益氣養(yǎng)陰消癌湯聯(lián)合多西他賽治療分子靶向治療失敗的非小細(xì)胞肺癌療效及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物的影響

陳焰峰,周德奇

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬重慶北碚中醫(yī)院,重慶 400700)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常見的腫瘤類型，占肺癌總數(shù)的80%～90%。此類肺癌由于發(fā)現(xiàn)時(shí)絕大多數(shù)(80%)的患者已處于晚期，不具手術(shù)指征，因此放療及化療是目前治療晚期NSCLC的主要手段[1]。隨著醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)研究的不斷進(jìn)步，分子靶向治療開拓了肺癌患者治療的新紀(jì)元，為廣大肺癌患者帶來了新希望，臨床中以厄洛替尼和吉非替尼為代表的小分子人表皮生長因子受體(EGFR)、酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)使部分NSCLC患者(EGFR基因突變者)獲益，可提高患者生存率[2-3]，但治療后期常出現(xiàn)病情惡化，導(dǎo)致分子靶向治療失敗，這種情況亦被稱之為分子靶向藥物原發(fā)性和獲得性耐藥[4]。針對(duì)此類現(xiàn)象，臨床醫(yī)師常改用或者聯(lián)用二線、三線化療藥物進(jìn)行治療，其中最常用的主要為鉑類、多西他賽等[5]，但此類藥物具有諸多毒性反應(yīng)，且療效仍不甚滿意。近些年，中西醫(yī)結(jié)合治療NSCLC已經(jīng)逐漸在臨床中推廣，能夠起到增效減毒的作用。本研究觀察了自擬益氣養(yǎng)陰消癌湯聯(lián)合多西他賽治療分子靶向治療失敗的NSCLC患者的療效及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2015年2月—2016年8月我院收治的90例NSCLC患者為研究對(duì)象，均經(jīng)組織病理檢查確診，發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)臨床診斷為晚期(Ⅲ～Ⅳ期)，均無手術(shù)指征，均有EGFR基因突變，接受過厄洛替尼、吉非替尼等分子靶向治療，且治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或病情惡化。Karnofsky評(píng)分(KPS評(píng)分)≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，患者心、肝、腎功能、血、尿、糞常規(guī)無明顯異常，無化療禁忌證，患者均簽署知情同意書。排除免疫功能缺陷、造血系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染、精神疾病及認(rèn)知功能不全者，不能配合檢查者，對(duì)應(yīng)用藥物過敏者。將90例患者隨機(jī)分為2組，每組45例，2組性別、年齡、KPS 評(píng)分、腫瘤類型、TNM分期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組基線資料比較

1.2 治療方法

對(duì)照組按照《腫瘤內(nèi)科手冊》[6]治療原則給予多西他賽注射液(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字32H20064301)治療：多西他賽治療前1天給予地塞米松16 mg/d口服，持續(xù)至少3 d；此后給予多西他賽 75 mg/m2靜滴1 h，每3周治療1次(1個(gè)周期)，共治療2個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上于化療周期內(nèi)給予自擬益氣養(yǎng)陰消癌湯口服，組方：生黃芪30 g、南北沙參各15 g、女貞子12 g、麥冬15 g、炒白術(shù)2 g、玉竹8 g、陳皮12 g、桑葉8 g、天花粉10 g、茯苓12 g、炙甘草6 g，每日1劑，水煎取汁300 mL，早晚每次口服150 mL。共治療6周。

1.3 觀察指標(biāo)

2組治療前后按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)咳嗽、痰中帶血、咳痰、食欲不振、口干咽燥、氣短、失眠、神疲乏力癥狀進(jìn)行量化評(píng)分，按照無、輕、中、重分別計(jì)為0，1，2，3分。觀察2組治療前后癌癥患者生活質(zhì)量測定量表(QLQ-C30)[8]中軀體功能、情緒功能、角色功能、社會(huì)功能、認(rèn)知功能5個(gè)維度的評(píng)分變化情況，評(píng)分越高表示生存質(zhì)量越高。按照世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的實(shí)體瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)[9]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(NC)和進(jìn)展(PD), 有效率=(CR+PR)/治療總?cè)藬?shù)×100%；控制率=(CR+PR+ NC)/治療總?cè)藬?shù)×100%。記錄2組期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。檢測2組治療前后血清CEA、CA125、Cyfra21-1、NSE水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1

2組治療前后臨床癥狀積分比較 治療后2組咳嗽、痰中帶血、咯痰、食欲不振、口干咽燥、氣短、失眠、神疲乏力評(píng)分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組上述評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

2.2

2組治療前后生活質(zhì)量比較 治療后2組QLQ-C30量表中軀體功能、情緒功能、角色功能、社會(huì)功能、認(rèn)知功能評(píng)分均顯著升高(P均<0.05)，且觀察組上述評(píng)分均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后臨床癥狀積分比較分)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后QLQ-C30量表評(píng)分比較分)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3

2組化療療效比較 觀察組化療有效率、控制率分別為28.9%和80.0%，對(duì)照組分別為17.8%和64.4%，觀察組有效率、控制率均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組化療療效比較 例(%)

2.4

2組不良反應(yīng)情況比較 觀察組不良反應(yīng)率顯著低于對(duì)照組(Z=3.289，P<0.05)。見表5。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

2.5

2組治療前后血清腫瘤標(biāo)記物水平比較 2組治療后血清CEA、CA125、Cyfra21-1、NSE水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表6。

3 討 論

分子靶向治療目前已經(jīng)成為治療腫瘤的重要方式，該治療能夠提高患者生存率，在改善患者生存質(zhì)量方面具有一定作用，其綜合療效已經(jīng)獲得諸多臨床醫(yī)師的認(rèn)可。在對(duì)NSCLC患者進(jìn)行分子靶向治療時(shí)，EGFR是治療中的重要靶點(diǎn)，該受體分子量為170 kDa，是一種酪氨酸激酶受體，在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞凋亡、分化增殖以及侵襲擴(kuò)散方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。相關(guān)研究表明，NSCLC患者中有55%～85%EGFR呈陽性表達(dá)，且在癌組織中的表達(dá)顯著高于正常組織[10]。針對(duì)NSCLC患者中EGFR表達(dá)，臨床主要采用EGFR-TKI進(jìn)行治療，如厄洛替尼和吉非替尼[3]。但此類分子靶向治療目前存在一定的局限性，如隨著EGFR-TKI治療進(jìn)程的不斷推進(jìn)，可出現(xiàn)臨床耐藥現(xiàn)象，患者病情加重，分子靶向治療最終失敗[11-12]。目前，在評(píng)價(jià)化療及分子靶向治療療效時(shí)多通過血清腫瘤標(biāo)志物檢測來衡量，該類指標(biāo)相較影像學(xué)手段具有更高的靈敏度和特異性。血清CEA、CA125、Cyfra21-1、NSE是NSCLC患者常見的血清腫瘤標(biāo)志物，各指標(biāo)水平高低與晚期NSCLC患者靶向治療的有效性密切相關(guān)[13]。有研究顯示，血清CEA、CA125、Cyfra21-1、NSE隨著腫瘤患者病情的惡化呈現(xiàn)高度表達(dá)，當(dāng)經(jīng)過化療或者分子靶向治療后，患者臨床癥狀得到改善，其血清中的腫瘤標(biāo)志物水平亦出現(xiàn)下降，但當(dāng)治療失敗后，此類血清腫瘤標(biāo)志物亦隨著患者臨床癥狀加重而出現(xiàn)升高[14]。

表6 2組治療前后血清腫瘤標(biāo)記物水平比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

目前，如何尋找分子靶向治療失敗后的治療方案，逆轉(zhuǎn)患者病情惡化，進(jìn)一步改善患者的生存質(zhì)量就成為臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)。多西他賽治療是治療NSCLC經(jīng)典的二線化療方案，對(duì)于臨床中分子靶向治療失敗的NSCLC患者來說，多西他賽是最常用的推薦藥物[5]。雖然該藥能夠改善患者生活質(zhì)量以及臨床癥狀，但單獨(dú)應(yīng)用有效率僅為20%，控制率僅為61. 5%，且具有諸多化療毒副作用，對(duì)患者臨床癥狀的改善以及生活質(zhì)量產(chǎn)生一定的負(fù)面影響[15]。因此，臨床中為提高患者化療療效，并增強(qiáng)耐受性、減輕機(jī)體毒副反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量，采用合理的中醫(yī)輔助治療受到臨床醫(yī)師的青睞。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為NSCLC屬于“息膹” “肺積”等范疇，并認(rèn)為其主要病機(jī)為機(jī)體正氣虧虛，臟腑陰陽調(diào)和紊亂，邪毒乘虛侵襲入肺，引起肺失宣降，氣滯、血瘀、痰凝相互交合而成瘤。古文獻(xiàn)《醫(yī)宗必讀》中記載：“積之成者，正氣不足，而邪氣踞之?！庇纱丝梢?，“肺積”后則能夠進(jìn)一步阻滯氣機(jī)，熱毒傷陰；此外，化療中可損傷臟腑，引起氣血受損，氣陰愈虧。因此，接受化療治療的晚期NSCLC患者其中醫(yī)辨證主要以氣陰兩虛型最為常見，且伴有咳嗽咳痰、食欲不振、氣短、失眠、神疲乏力，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[16]。因此，臨床中應(yīng)當(dāng)采用扶正與抗癌、局部與全身相結(jié)合的治療方針，以益氣養(yǎng)陰、調(diào)整氣血平衡為主要要點(diǎn)。本研究中采用的自擬益氣養(yǎng)陰消癌湯方中生黃芪、麥冬、沙參補(bǔ)中益氣、利尿生肌、益氣固表；玉竹、天花粉、桑葉清肺潤燥、補(bǔ)氣生津；女貞子培本益腎；白術(shù)、陳皮、茯苓培土生金、健脾和胃；炙甘草調(diào)和諸藥；諸藥合用共奏益衛(wèi)固表、補(bǔ)氣養(yǎng)血、調(diào)理氣血、保護(hù)脾胃等功能?，F(xiàn)代藥理研究顯示，黃芪中所含有的黃芪多糖能夠調(diào)節(jié)免疫功能，減輕疲勞感，還能夠抑制磷酸二酯酶活性，提高機(jī)體骨髓中CFU-E水平，進(jìn)而增強(qiáng)骨髓造血能力，促進(jìn)外周白細(xì)胞數(shù)升高，從而起到增強(qiáng)化療療效，并降低毒副反應(yīng)，改善腫瘤患者生活質(zhì)量的功效[17]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后臨床癥狀積分和血清CEA、CA125、Cyfra21-1、NSE水平均明顯低于對(duì)照組，生活質(zhì)量改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組，化療療效顯著高于對(duì)照組，毒副反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，提示多西他賽聯(lián)合自擬益氣養(yǎng)陰消癌湯治療分子靶向治療失敗的NSCLC患者能夠顯著改善患者臨床癥狀及生存質(zhì)量， 增強(qiáng)化療的近期療效，降低毒副反應(yīng)發(fā)生率，并可有效調(diào)節(jié)血清CEA、CA125、Cyfra21-1、NSE水平，值得臨床推薦應(yīng)用。

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