慢性乙型肝炎HBV-DNA對(duì)甲狀腺激素水平的影響

劉 兵 黃秀香* 邵俊國(guó) 張 萍 董志平 馬 麗 劉金艷 王君義 葉迎賓

（1 廊坊市固安縣醫(yī)院，河北 廊坊 065500；2 邯鄲市傳染病醫(yī)院，河北 邯鄲 056002；3 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，河北 石家莊 050011）

肝臟是人體多種激素降解、排泄、轉(zhuǎn)化的重要器官，也是甲狀腺激素代謝、轉(zhuǎn)化和排泄的重要器官。慢性乙型肝炎患者的肝功能受乙型肝炎病毒載量的影響[1]，同時(shí)受損的肝功能會(huì)引起血清甲狀腺激素水平的異常變化。我們通過觀察慢性乙型肝炎患者血清中HBVDNA與甲狀腺激素水平的濃度變化，探討HBV-DNA對(duì)甲狀腺指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象：2014年6月至2014年12月，在血清學(xué)檢測(cè)、B超和病理學(xué)特點(diǎn)診斷為的慢性乙型肝炎肝炎患者106例（其中大三陽患者63例，小三陽43例），男75例，女31例，最大年齡79歲，最小年齡21歲，平均年齡（41.3±13.5）歲。其中慢性乙型肝炎輕度患者29例（慢性乙型肝炎輕度組）、慢性乙型肝炎中度患者57例（慢性乙型肝炎中度組）、慢性乙型肝炎重度患者20例（慢性乙型肝炎重度組）以上患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南》[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選者排除原發(fā)或繼發(fā)性甲狀腺疾病、糖尿病、肺心病、冠心病和惡心腫瘤等可引起甲狀腺指標(biāo)異常的疾病。正常體檢者為30例（對(duì)照組），其中男性為20例，女性為10例，最大年齡65歲，最小年齡24歲，平均年齡（43±9.8）歲。

表1 慢性乙型肝炎輕度組、中度組、重度組和對(duì)照組的TSH、FT3、TT3、FT4、TT4結(jié)果（）

表1 慢性乙型肝炎輕度組、中度組、重度組和對(duì)照組的TSH、FT3、TT3、FT4、TT4結(jié)果（）

注：“*”與對(duì)照組相比*P＜0.05；“#”與慢性乙型肝炎輕度組相比#P＜0.05；“Δ”與慢性乙型肝炎中度組相比ΔP＜0.05

分類 TSH FT3 TT3 FT4 TT4對(duì)照組(30例) 2.50±0.88 4.05±0.92 1.01±0.24 13.72±1.71 7.02±1.89慢性乙型肝炎輕度組(29例) 2.64±1.19 4.21±1.24 0.96±0.28 12.71±2.13 10.13±4.77*慢性乙型肝炎中度組(57例) 2.46±1.06 4.51±1.06 0.91±0.22 11.76±2.21* 10.27±4.35*慢性乙型肝炎重度組(20例) 3.08±1.71 3.98±1.04 0.83±0.12*Δ# 11.17±1.60#* 11.0±6.04*F 1.427 1.873 2.8572 8.690 4.803 P 0.238 0.137 0.0421 0.000 0.003

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)：慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。血清學(xué)生化檢驗(yàn)：為反映肝功能損害程度，慢性肝炎臨床上可分為：①輕度：臨床癥狀、體征輕微或缺如，肝功能指標(biāo)僅1或2項(xiàng)輕度異常；②中度：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查居于輕度和重度之間；③重度：有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀，如乏力、納差、腹脹、尿黃、便溏等，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大并排除其他原因，且無門靜脈高壓征者。實(shí)驗(yàn)室檢查血清ALT和（或）AST反復(fù)或持續(xù)升高，白蛋白降低或A/G比值異常、丙種球蛋白明顯升高。除前述條件外，凡白蛋白≤32 g/L，膽紅素＞5倍正常值上限、凝血酶原活動(dòng)度60%～40%，膽堿酯酶＜2500 U/L，四項(xiàng)檢測(cè)中有一項(xiàng)達(dá)上述程度者即可診斷為重度慢性肝炎。

B超檢查結(jié)果可供慢性肝炎診斷的參考：①輕度：B超檢查肝脾無明顯異常改變。②中度：B超可見肝內(nèi)回聲增粗，肝臟和（或）脾臟輕度腫大，肝內(nèi)管道（主要指肝靜脈）走行多清晰，門靜脈和脾靜脈內(nèi)徑無增寬。③重度：B超檢查可見肝內(nèi)回聲明顯增粗，分布不均勻；肝表面欠光滑，邊緣變鈍，肝內(nèi)管道走行欠清晰或輕度狹窄、扭曲；門靜脈和脾靜脈內(nèi)徑增寬；脾臟腫大；膽囊有時(shí)可見“雙層征”。

慢性乙型肝炎的病理學(xué)特點(diǎn)：明顯的匯管區(qū)及其周圍炎癥，浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞，少數(shù)為漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；炎性細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大，并可破壞界板引起界面肝炎（interface hepatitis），又稱碎屑樣壞死（piecemeal necrosis）。亦可見小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝臟炎癥壞死可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過度沉積，形成纖維間隔。如病變進(jìn)一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂、假小葉形成最終進(jìn)展為肝硬化。

1.3 試劑與方法：入組患者入院次日空腹抽血6 mL，分裝3管，每管2 mL。以3000 r/min離心5 min，吸取血清于Eppendorf管中，置-20 ℃冰箱保存，集中檢測(cè)。采用博陽公司提供的化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)TSH、FT3、TT3、FT4、TT4和乙型肝炎五項(xiàng)指標(biāo)，試劑由博陽公司提供。HBV-DNA試劑由上海科華生物公司提供。以上操作嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行，對(duì)照組血清檢測(cè)同上。甲狀腺、乙型肝炎五項(xiàng)指標(biāo)和HBV-DNA質(zhì)控在控，方可檢測(cè)患者和對(duì)照者的血清。

1.4 參考區(qū)間：0.4＜TSH＜4.51 μIU/mL、2.08＜FT3＜5.53 pg/mL、0.66＜TT3＜1.92 ng/mL、9.7＜FT4＜23.4 pmol/L、3.5＜TT4＜11.33 μg/dL；HBsAg≤0.2 ng/mL、HBsAb≤10 mIU/mL、HBeAg≤0.7 PEIU/mL、HBeAb≤2.5 PEIU/mL、HBcAb≤6 PEIU/mL；HBV-DNA＜20 IU/mL。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用（）表示，多組間比較采用F方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 慢性乙型肝炎輕度組、中度組、重度組和對(duì)照組的TSH、FT3、TT3、FT4、TT4結(jié)果。TT3、FT4、TT4在慢性乙型肝炎輕度組、慢性乙型肝炎中度組、慢性乙型肝炎重度組和對(duì)照組中差異明顯有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；TSH、FT3、無明顯變化（P＞0.05）。慢性乙型肝炎重度組的TT3與輕度組和中度組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。FT4在慢性乙型肝炎隨病情的加重呈現(xiàn)降低的趨勢(shì)，慢性乙型肝炎重度組和中度組的FT4水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。TT4在慢性乙型肝炎輕重呈現(xiàn)升高的趨勢(shì)，但是升高不明顯；慢性乙型肝炎三組和對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 慢性乙型肝炎輕度患者的TSH、FT3、TT3、FT4、TT4曲線表現(xiàn)圖。FT4和TT4的變化趨勢(shì)幾乎一致：從整條曲線分析，F(xiàn)T4和TT4和HBV-DNA無相關(guān)性（r=-0.1093；-0.1790，P＞0.05）。在A點(diǎn)（100IU/mL）到E點(diǎn)（105IU/mL）FT4和TT4呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，提示FT4和TT4和HBV-DNA負(fù)相關(guān)性（r=-0.6622；-0.5986，P＜0.05）；在E點(diǎn)（105IU/mL）到I點(diǎn)（109IU/mL）時(shí)，F(xiàn)T4和TT4均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，TT4和HBV-DNA呈正相關(guān)TT4（r=0.4649，P＜0.05），提示TT4受到HBV-DNA的濃度影響。而FT4和HBV-DNA無相關(guān)性（r=-0.2560，P＞0.05）。而TSH、FT3和TT3的水平隨HBV-DNA的濃度升高幾乎沒有變化。見圖1。

圖1 慢性乙型肝炎輕度患者TSH、FT3、TT4、FT4和TT4曲線表現(xiàn)圖

2.3 慢性乙型肝炎中度患者的TSH、FT3、TT3、FT4、TT4曲線表現(xiàn)圖。慢性乙型肝炎中度患者TSH水平隨HBV-DNA的濃度呈現(xiàn)一個(gè)緩慢升高的趨勢(shì)，TSH的變化與DNA的水平呈現(xiàn)正相關(guān)（r=0.3178，P＜0.05）。TT4水平隨HBV-DNA的濃度呈現(xiàn)一個(gè)逐漸升高的趨勢(shì)，TT4與HBV-DNA的水平升高成正相關(guān)（r=6.9454，P＜0.05）。FT4與HBVDNA的濃度呈負(fù)相關(guān)（r=-6.098，P＜0.05）。FT3和TT3與HBV-DNA無相關(guān)性（r=0.0624；0.0752，P＞0.05）。見圖2。

2.4 慢性乙型肝炎重度患者的TSH、FT3、TT3、FT4、TT4曲線表現(xiàn)圖。慢性乙型肝炎重度患者的FT3水平與HBV-DNA負(fù)相關(guān)性（r=-2.177，

圖2 慢性乙型肝炎中度患者TSH、FT3、TT4、FT4和TT4曲線表現(xiàn)圖

圖3 慢乙型肝炎重度患者TSH、FT3、TT4、FT4和TT4曲線表現(xiàn)圖

3 討 論

甲狀腺激素為氨基酸衍生物，是人體重要的激素之一，有促進(jìn)新陳代謝和發(fā)育，提高神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性；能使呼吸，心律加快，產(chǎn)熱增加[3]，肝臟對(duì)甲狀腺激素的合成、轉(zhuǎn)化和滅活起重要作用[4]。因此，當(dāng)慢性乙型肝炎時(shí)，肝臟功能出現(xiàn)異常導(dǎo)致甲狀腺激素功能障礙，合成、轉(zhuǎn)化、滅活甲狀腺激素等調(diào)控功能明顯受到干擾，使血清甲狀腺激素水平的發(fā)生變化。

慢性肝臟疾病，特別是嚴(yán)重的肝臟疾病可影響到甲狀腺功能。在重型肝炎中，除了甲狀腺激素水平下降，促甲狀腺激素水平（TSH）也可能出現(xiàn)下降，可能與重型肝炎患者下丘腦一垂體一甲狀腺軸調(diào)節(jié)功能和肝臟本身病變雙重影響有關(guān)[5]。文獻(xiàn)報(bào)道[6]肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)狀況不良，熱量攝入不足，很多肝硬化患者存在低蛋白血癥，使血清中甲狀腺結(jié)合蛋白降低，血清TT3、TT4含量也隨之下降。前期的肝臟疾病患者呈現(xiàn)出的低TT3、TT4綜合征，可能不會(huì)出現(xiàn)特征性的臨床表現(xiàn)，而且甲狀腺功能可能隨著肝病的恢復(fù)而正常。表1提示，TT3、FT4、TT4在慢性乙型肝炎輕度組、慢性乙型肝炎中度組、慢性乙型肝炎重度組和對(duì)照組中差異明顯有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；TSH、FT3無明顯變化（P＞0.05），與資料報(bào)道[7]的慢性乙型肝炎的病情越重，甲狀腺激素含量（TSH、FT3、TT3、FT4、TT4）越低不相一致，有待進(jìn)一步論證。FT4在慢性乙型肝炎隨病情的輕重呈現(xiàn)降低的趨勢(shì)，慢性乙型肝炎重度組和中度組的FT4水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。TT4在慢性乙型肝炎輕重呈現(xiàn)升高的趨勢(shì)，但是升高不明顯；慢性乙型肝炎三組和對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。慢性乙型肝炎重度組的TT3與輕度組和中度組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明TT3水平隨慢性乙型肝炎癥狀的加重呈現(xiàn)降低的趨勢(shì)。

HBV-DNA是HBV感染最直接、特異性強(qiáng)和靈敏性高的指標(biāo)，HBV-DNA陽性，提示HBV復(fù)制和有傳染性。HBV-DNA檢查對(duì)于判斷乙型肝炎傳染性強(qiáng)弱、乙型肝炎病毒復(fù)制情況、乙型肝炎抗病毒治療效果等都有十分重要的意義，同時(shí)為后期治療提供了準(zhǔn)確的參考依據(jù)。由于乙型肝炎的HBV-DNA載量與肝功能之間有一定的相關(guān)性[8]，因此HBV-DNA的檢查越來越受到重視，也越來越普遍。

從以上圖表中提示，慢性乙型肝炎輕度患者的甲狀腺激素指標(biāo)與HBV-DNA無直接關(guān)系，這可能由于普通慢性肝炎患者肝功能尚處于代償期，肝臟損害對(duì)血清甲狀腺激素水平影響不明顯[9]；慢性乙型肝炎中度患者的TSH水平與DNA的水平呈現(xiàn)正相關(guān)（r=0.3178，P＜0.05）。TT4水平隨HBV-DNA的濃度呈現(xiàn)一個(gè)逐漸升高的趨勢(shì)，TT4與HBV-DNA的水平升高成正相關(guān)（r=6.9454，P＜0.05）。而FT4與HBV-DNA的濃度呈負(fù)相關(guān)（r=-6.098，P＜0.05）。慢性乙型肝炎重度FT3水平與HBV-DNA負(fù)相關(guān)性（r=-2.177，P＜0.05）。TSH、FT3、TT4、FT4和TT4分別在慢性乙型肝炎患者的HBV-DNA的變化中，幾乎沒有規(guī)律的相關(guān)性。

縱觀慢性乙型肝炎的甲狀腺指標(biāo)水平與HBV-DNA無規(guī)律的相關(guān)性。但是肝病患者血清甲狀腺激素FT3、TT4水平逐漸下降與慢性乙型肝炎患者肝臟炎癥活動(dòng)度、纖維化程度呈反比，可能與肝細(xì)胞變性壞死有關(guān)[10-12]。當(dāng)肝炎患者病情長(zhǎng)期遷延不愈導(dǎo)致肝硬化、肝癌后，甲狀腺激素改變更為明顯[13]，應(yīng)引起臨床和患者的關(guān)注和重視。

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