血清淀粉樣蛋白A在慢性疾病中的研究進(jìn)展

杜佳，周霖，蔣瑾瑾

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院兒科，上海 200433；閬中市人民醫(yī)院兒科，四川 閬中 637400)

血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A，SAA)與C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)一樣，是一種炎性蛋白。人體損傷包括感染、創(chuàng)傷、炎癥反應(yīng)和癌癥均可引發(fā)SAA血清水平升高，可用作許多疾病的診斷、預(yù)后或治療隨訪[1-2]。本文將對(duì)SAA在慢性疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SAA在癌癥/腫瘤疾病中的應(yīng)用

腫瘤/癌癥是嚴(yán)重危害人群健康的慢性疾病。近期研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤/癌癥患者的SAA表達(dá)顯著上調(diào)，是鑒別診斷、評(píng)估癌癥預(yù)后的潛在的新型生物標(biāo)志物。

1.1 呼吸系統(tǒng)腫瘤/癌癥

以前的研究發(fā)現(xiàn)SAA可能參與肺癌的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展。Biaoxue等[3]通過(guò)meta分析，探討了SAA與肺癌表達(dá)之間的相關(guān)性并評(píng)估其對(duì)肺癌診斷的價(jià)值。結(jié)果顯示，SAA增加與肺癌發(fā)生率呈正相關(guān)，特別是肺鱗狀細(xì)胞癌。 SAA對(duì)鑒別肺癌的總體敏感性和特異性分別為0.59和0.92，ROC曲線下面積為0.9066，SAA增高與肺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，SAA的特異性更高表明它應(yīng)該區(qū)分正常個(gè)體、肺癌特別是肺鱗狀細(xì)胞癌的顯著生物標(biāo)志物。林風(fēng)武等[4]研究了SAA對(duì)肺癌的診斷價(jià)值，ROC結(jié)果顯示，SAA用于肺癌診斷的曲線下面積為0.823，具有極高的可信度。Chen等[5]評(píng)估了鼻咽癌患者治療前SAA和CRP對(duì)比EBV- DNA的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，SAA和CRP結(jié)果與鼻咽癌預(yù)后有一定關(guān)系，SAA和CRP水平高的患者預(yù)后差。然而，SAA和CRP的預(yù)測(cè)能力低于EBV-DNA。

1.2 婦科腫瘤/癌癥

卵巢癌是一種炎癥相關(guān)的惡性腫瘤，缺乏早期篩查策略，導(dǎo)致晚期診斷后高死亡率。研究表明，卵巢顆粒細(xì)胞中誘導(dǎo)了豐富的SAA，通過(guò)分析人類正常卵巢組織和漿液性卵巢腫瘤中SAA水平，發(fā)現(xiàn)SAA1/2在腫瘤組織中顯著表達(dá)，但在正常組織中沒(méi)有或有微量表達(dá)水平，且SAA1/2主要在晚期卵巢癌中表達(dá)，SAA可以用于卵巢癌的診斷[6]，同樣有研究SAA1/2在肺癌中的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在被診斷患有肺癌的患者中這些蛋白質(zhì)的血漿水平顯著升高[7]。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，SAA蛋白在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)率可以高達(dá)44.2%，且SAA蛋白在乳腺癌細(xì)胞中的免疫反應(yīng)性與淋巴管浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，SAA可以用于乳腺癌術(shù)后的診斷[8]。同時(shí)，有研究[9]發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌患者中，SAA和芳基酯酶高度表達(dá)，且與短期的死亡率顯著相關(guān)，SAA和芳基酯酶聯(lián)合檢測(cè)可以用于乳腺癌的診斷。Omer等[10]評(píng)估了人類附睪分泌蛋白4(human epididymis secretory protein 4，HE4)和SAA以及其他腫瘤標(biāo)記物在子宮內(nèi)膜癌患者中的表達(dá)，通過(guò)顆粒增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)量SAA濃度，子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)前血清HE4和SAA水平顯著高于健康對(duì)照組。對(duì)于SAA診斷子宮內(nèi)膜癌的cutoff 值為8.8 U/mL，靈敏度為68.7%，特異性為58.6%，術(shù)前測(cè)量血清HE4和SAA可能有助于早期發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌。

1.3 其他腫瘤/癌癥

曹艷芳等[11]分析了SAA 在早期胃癌中的預(yù)警、鑒定區(qū)別和早期診斷的價(jià)值。研究結(jié)果顯示，胃癌患者血清中SAA水平顯著高于胃潰瘍組，且SAA隨著腫瘤的臨床分期而變化，SAA在早期胃癌的診斷、鑒別以及病理分期中具有重要的作用。骨肉瘤(osteosarcoma，OS)是最常見(jiàn)的兒科骨癌，盡管治療方法取得很大進(jìn)展，但生存率仍保持在60%～70%，迫切需要評(píng)估預(yù)后的生物標(biāo)志物，Ren等[12]發(fā)現(xiàn)SAA促進(jìn)了骨肉瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，SAA以濃度和時(shí)間依賴性方式上調(diào)αvβ3整聯(lián)蛋白的表達(dá)。

2 SAA在慢性心腦血管疾病中的應(yīng)用

高密度脂蛋白被認(rèn)為具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的生物學(xué)作用，研究發(fā)現(xiàn)，高密度脂蛋白的生物學(xué)特性可以通過(guò)SAA的積累在某些臨床條件下發(fā)生改變。Zewinger等[13]探討了SAA對(duì)高密度脂蛋白-膽固醇與心血管預(yù)后之間關(guān)系的影響，作者檢查了SAA和高密度脂蛋白-膽固醇與死亡率的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示，在SAA低的患者中，高密度脂蛋白-膽固醇較高與全因死亡率和心血管死亡率較低相關(guān)。相反，高SAA患者中，高密度脂蛋白-膽固醇水平升高與全因死亡率和心血管死亡率增加有關(guān)，表明SAA確實(shí)改變了高密度脂蛋白的有益性，損害了HDL的血管保護(hù)功能。劉首雄[14]探討了SAA1聯(lián)合冠狀動(dòng)脈CT血管造影對(duì)冠狀動(dòng)脈易損斑塊的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果顯示，易損斑塊的SAA1水平高于穩(wěn)定型斑塊，對(duì)冠心病患者應(yīng)用SAA1聯(lián)合冠狀動(dòng)脈CT血管造影檢查，可有效判斷冠脈易損斑塊,利于早期預(yù)防和治療。任靜[15]探討了SAA水平與高血壓合并COPD患者肺功能動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系。結(jié)果顯示，高水平SAA組患者各項(xiàng)血壓指標(biāo)均顯著高于低水平SAA組，高水平SAA組患者肺功能、COPD癥狀評(píng)分嚴(yán)重程度均高于低水平SAA組，高水平SAA組患者頸動(dòng)脈增厚、頸動(dòng)脈斑塊比例高于低水平SAA組患者，SAA水平與高血壓合并COPD病情及頸動(dòng)脈硬化密切相關(guān)。朱國(guó)富等[16]分析了SAA與老年冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性。結(jié)果顯示，冠心病組患者血清SAA水平明顯高于非冠心病組，血清SAA水平與低密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)， PCI組患者術(shù)后7 d血清SAA水平較術(shù)前明顯下降，表明老年人冠心病患者血清SAA水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。趙銳等[17]分析了SAA檢測(cè)在冠心病診斷中的價(jià)值，與健康對(duì)照組相比，冠心病組患者SAA水平顯著升高，SAA可能參與冠心病的發(fā)生、發(fā)展，SAA是預(yù)防和診斷冠心病的潛在生物標(biāo)志物。

3 SAA在慢性呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

當(dāng)前，世界許多地區(qū)的吸煙率非常高，并仍是慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和肺癌的最高風(fēng)險(xiǎn)因素。由于COPD的特征是過(guò)度的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，在COPD的感染加重期間，系統(tǒng)性炎癥也顯著增加， SAA是在免疫和上皮細(xì)胞上表達(dá)的FPR2的內(nèi)源性變構(gòu)修飾劑，已經(jīng)用于COPD患者的監(jiān)測(cè)，可以早期發(fā)現(xiàn)癌變[18]。葉青等[19]探討了血清白細(xì)胞介素-6、觸珠蛋白、SAA水平診斷COPD并發(fā)肺部感染患者的價(jià)值，并發(fā)肺部感染的患者中,加重患者血清白細(xì)胞介素-6、觸珠蛋白以及SAA水平均高于非加重患者，血清白細(xì)胞介素-6、觸珠蛋白以及SAA均可作為COPD并發(fā)肺部感染的診斷和預(yù)測(cè)。國(guó)內(nèi)的多項(xiàng)研究均顯示，SAA在COPD急性加重期患者中顯著升高，SAA可以作為COPD急性加重期的診斷生物標(biāo)志物[20,21]。Jiang等[22]通過(guò)iTRAQ二維液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜分析篩選和鑒定結(jié)核病患者血清中差異表達(dá)的蛋白質(zhì)。結(jié)果顯示，與健康對(duì)照組相比，結(jié)核病患者共發(fā)現(xiàn)79種異常蛋白質(zhì)，結(jié)核病患者的SAA水平顯著高于健康對(duì)照組，但是顯著低于肺炎患者或COPD。受試者工作特征曲線分析顯示，結(jié)合SAA、維生素K依賴性蛋白Z和C4b結(jié)合蛋白β鏈診斷TB的曲線下面積區(qū)為0.969，表明SAA可能是結(jié)核病鑒別診斷的新潛在生物標(biāo)志物。

4 SAA在其它慢性疾病中的應(yīng)用

4.1 糖尿病腎病

近期研究發(fā)現(xiàn)，SAA在腎細(xì)胞中誘導(dǎo)炎癥和凋亡，并且發(fā)現(xiàn)其引起與糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)相關(guān)的病理變化。血清SAA濃度越高， 2型糖尿病和晚期DKD患者終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的死亡率增加。炎癥通路是DKD的中心機(jī)制，SAA由于慢性炎癥而增加，但SAA之前未被評(píng)估為潛在的DKD介質(zhì)[23]。Saulnier等[24]探討了SAA在美國(guó)印第安人2型糖尿病不并發(fā)DKD或并發(fā)早期DKD的預(yù)后價(jià)值結(jié)果顯示，較高的循環(huán)SAA濃度與美國(guó)印第安人2型糖尿病ESRD風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，這與先前的報(bào)道相矛盾。Dieter等[25]探討了血SAA的血清水平是否可預(yù)測(cè)糖尿病腎病患者的死亡和終末期腎病。對(duì)2型糖尿病和糖尿病腎病患者的血清樣本進(jìn)行SAA檢測(cè)。結(jié)果顯示，在對(duì)2型糖尿病和DKD患者進(jìn)行的縱向隊(duì)列研究中，隨著SAA水平的升高，預(yù)測(cè)患者的死亡率和ESRD的風(fēng)險(xiǎn)增加， SAA是DKD有希望的診斷和治療的靶向生物標(biāo)志物。

4.2 糖尿病

2型糖尿病是最常見(jiàn)的慢性代謝性疾病之一，與一些炎性細(xì)胞因子和激素水平的改變有關(guān)。Jamalan等[26]研究了2型糖尿病患者口服補(bǔ)充抗壞血酸或α-生育酚對(duì)血液樣本中SAA濃度的影響。結(jié)果表明，2型糖尿病患者口服抗氧化劑后，血清中的SAA等相關(guān)炎癥因子顯著下調(diào)，證明SAA是2型糖尿病患者中可能有用的炎性生物標(biāo)志物。研究表明，高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)的抗炎能力已被在2型糖尿病患者中證實(shí)，HDL通?？梢灶A(yù)防心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)，但這可能會(huì)被SAA減弱。Mao等[27]研究了正常腎功能的2型糖尿病患者和DKD患者的HDL的抗炎能力，結(jié)果顯示，DKD患者SAA濃度顯著升高，與HDL的抗炎能力受損呈正相關(guān)。此外，與對(duì)照HDL相比，補(bǔ)充SAA顯著增加來(lái)TNF-α的釋放，表明DKD患者的HDL抗炎能力受損，這可能與SAA的濃度增加有關(guān)。Yassine等[28]使用質(zhì)譜免疫分析法，檢測(cè)了2型糖尿病、慢性腎病患者和無(wú)糖尿病患者血漿SAA的含量，結(jié)果顯示，與非糖尿病患者相比，缺失N端精氨酸的SAA1.1與天然SAA1.1的比例低于非糖尿病患者，該比值與糖化血紅蛋白和甘油三酯濃度呈負(fù)相關(guān)，與高密度脂蛋白-膽固醇濃度呈正相關(guān)，說(shuō)明在糖尿病患者中，SAA的天然結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，分析SAA的結(jié)構(gòu)可以及時(shí)診斷糖尿病。1型糖尿病患者的炎癥性動(dòng)脈粥樣硬化增加，McEneny等[29]探討了血清中SAA的濃度與1型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，1型糖尿病患者血清SAA升高，該橫斷面研究表明1型糖尿病患者SAA濃度增加，則相關(guān)炎癥增加，SAA在1型糖尿病患者中是一種有用的炎癥生物標(biāo)志物，可能會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 自身免疫性疾病

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種全身性炎癥性疾病。Targonska-Stepniak等[30]評(píng)估了RA患者血清SAA濃度，并參考其他炎癥參數(shù)和關(guān)節(jié)外受累標(biāo)志物。結(jié)果顯示，即使低/中度活動(dòng)性的RA患者，平均SAA濃度也高于正常值。同時(shí)，用糖皮質(zhì)激素治療的患者的平均SAA濃度顯著更高，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C水平升高的患者SAA也顯著升高。在RA患者中，高血清SAA濃度與疾病活動(dòng)性和腎臟受累風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，對(duì)SAA的評(píng)估有助于發(fā)現(xiàn)持續(xù)炎癥和關(guān)節(jié)外并發(fā)癥。Shen等[31]調(diào)查了SAA水平與RA患者疾病活動(dòng)之間的關(guān)系，研究結(jié)果顯示，RA患者血清SAA水平顯著高于骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和其他自身免疫性疾病患者，表明SAA可能是評(píng)估RA疾病嚴(yán)重程度的有用生物標(biāo)志物，并可能提供有關(guān)疾病活動(dòng)的相關(guān)信息。Hwang等[32]比較了依那西普和常規(guī)合成疾病緩解型抗風(fēng)濕藥(disease-modifying anti-rheumatic drug，DMARD)治療對(duì)SAA水平的影響，并確定SAA是否可以比CRP更好地反映類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)性，結(jié)果顯示，SAA水平與CRP水平僅中度相關(guān)，使用依那西普加甲氨蝶呤治療的RA患者SAA較傳統(tǒng)DMARD治療患者降低更多，SAA可能是評(píng)估RA疾病活性比CRP更好的生物標(biāo)志物，特別是在用腫瘤壞死因子拮抗劑治療時(shí)。項(xiàng)國(guó)謙等[33]探討了SAA在臨床中對(duì)RA的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，RA組SAA顯著高于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎組及正常對(duì)照組，SAA診斷RA的曲線下面積分別為0.616，SAA可以作為診斷RA較好的生物標(biāo)志物。

已報(bào)道血清淀粉樣蛋白A在自身免疫性疾病RA中高表達(dá)，然而，SAA誘導(dǎo)RA發(fā)病的詳細(xì)分子機(jī)制尚不清楚。Hong等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，SAA-SR-B1介導(dǎo)的p38 MAPK信號(hào)通路在RA血管生成過(guò)程中具有重要作用，SAA和SR-B1主要定位于RA滑膜中的血管內(nèi)皮細(xì)胞，在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的一系列體外實(shí)驗(yàn)中，SAA誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管形成。然而，阻斷SR-B1和p38 MAPK抑制SAA誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、遷移和血管形成。證實(shí)SAA-SR-B1通過(guò)p38 MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)血管生是SAA誘導(dǎo)RA發(fā)病的可能分子機(jī)制。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，SAA的產(chǎn)生通過(guò)發(fā)炎的關(guān)節(jié)炎滑膜組織而增加，其作為炎癥和免疫細(xì)胞的細(xì)胞因子/趨化劑以及作為基質(zhì)降解酶的誘導(dǎo)劑。已顯示SAA結(jié)合脂氧素A4受體，并在人原代成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞中引發(fā)促炎性活性[35]。

5 展望

隨著生活方式、環(huán)境改變、社會(huì)壓力等綜合影響，全球的慢性疾病如腫瘤、心腦血管疾病等發(fā)病率不斷增加，尋找其靈敏、特異性的診斷指標(biāo)具有重要價(jià)值?，F(xiàn)有的研究均表明SAA在診斷多種慢性疾病中具有重要價(jià)值，同時(shí)對(duì)于疾病的發(fā)生、發(fā)展也具有重要作用。但是，現(xiàn)有的研究仍然尋在很多問(wèn)題，最大的問(wèn)題就是缺乏前瞻性的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，SAA的具體作用仍然需要進(jìn)一步的研究。