血清腫瘤標(biāo)志物及炎癥因子在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及意義

張麗，姚希

(連云港市第一人民醫(yī)院檢驗科，江蘇 連云港 222001)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是好發(fā)于中老年人群的一種常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤。隨著我國人口老齡化加劇發(fā)展，結(jié)腸癌患者數(shù)量也在不斷增多，目前已居我國惡性腫瘤第3位，且致死率居于惡性腫瘤第五位，嚴(yán)重威脅我國人民的生命健康[1]。結(jié)直腸癌早期臨床癥狀并不明顯，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌時已處于疾病晚期，錯失了治療最佳時機，降低了患者生存率，因此早期診斷、早期治療結(jié)直腸癌尤為重要[2]。據(jù)研究報道，惡性腫瘤的發(fā)生與慢性炎癥反應(yīng)具有一定的相關(guān)性，且慢性炎癥可導(dǎo)致腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)主要是由單核巨噬細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，有研究發(fā)現(xiàn)TNF-α與腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移相關(guān)，并進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[3]。此外，結(jié)直腸癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物已被廣泛應(yīng)用到結(jié)直腸癌的診斷中。因此，本研究嘗試分析分析腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖蛋白抗原19-9(Carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)和TNF-α等炎癥因子在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及其臨床意義，以期為結(jié)直腸癌的臨床診治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入分析2016年1月至2017年12月在連云港市第一人民醫(yī)院接受診治的112例結(jié)直腸癌患者為觀察組，另納入同期在本院體檢的健康人群60名作為對照組。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)觀察組患者均經(jīng)病理確診為結(jié)直腸癌；(2)觀察組患者術(shù)前均未化療、放療、免疫治療；排除標(biāo)準(zhǔn)：排除包含自身免疫性疾病、伴有其他惡性腫瘤及急慢性感染的患者。觀察組中，男性68例，女性44例，平均年齡(62.35±4.68)歲，體質(zhì)指數(shù)(BMI)為(21.36±1.29)kg/m2；對照組中，男性38例，女性22例，平均年齡(63.59±4.94)歲，BMI(21.51±1.52)kg/m2；對照組患者均無心、肝等重要臟器疾病。兩組患者的一般資料在性別、年齡、BMI、是否吸煙、是否飲酒、合并高血壓及合并糖尿病上比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究取得本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者對本研究知情同意，并簽署書面知情同意書。兩組患者一般資料比較見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 檢測方法

觀察組患者在入院后第2天清晨空腹抽取靜脈血3 mL，對照組患者在體檢時空腹抽取靜脈血3 mL，分別進(jìn)行3 000 r/min離心8 min，裝至離心管中，并保存在-20 ℃冰箱中。采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血清TNF-α、CEA、CA19-9水平。血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)采用免疫比濁法測定，并由全自動生化分析儀對結(jié)果進(jìn)行分析；采用ELISA法檢測血清白介素-6(Interleukin-6，IL-6)及白介素-8(Interleukin-8，IL-8)水平。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者血清TNF-α、CEA、CA19-9及CRP、 IL-6、IL-8水平；探討血清TNF-α在不同臨床及病理特征結(jié)直腸癌患者中的表達(dá)水平差異；分析血清TNF-α、CEA及CA19-9對結(jié)直腸癌的診斷價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清TNF-α、CEA及CA19-9表達(dá)水平比較

兩組患者間血清TNF-α、CEA及CA19-9表達(dá)水平比較見表2。觀察組患者血清TNF-α水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；觀察組患者血清CEA及CA19-9水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)。

表2 兩組患者血清TNF-α、CEA及CA19-9表達(dá)水平比較

2.2 兩組患者血清CRP、IL-6及IL-8表達(dá)水平比較

觀察組患者血清CRP、IL-6及IL-8水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組患者血清CRP、IL-6及IL-8表達(dá)水平比較

2.3 不同臨床分期結(jié)直腸癌患者血清TNF-α水平比較

不同臨床分期結(jié)直腸癌患者血清TNF-α水平比較，TNM I期表達(dá)水平最低，與II～I(xiàn)V期比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同臨床分期結(jié)直腸癌患者血清TNF-α水平比較

注：P值均為與I期比較。

2.4 血清TNF-α、CEA及CA19-9對結(jié)直腸癌的診斷價值分析

以15.640 pg/mL為截點值，TNF-α診斷結(jié)直腸癌的敏感性為71.67%，特異性為87.50%；以7.306 μg/L為截點值，CEA診斷結(jié)直腸癌的敏感性為85.00%，特異性為86.61%；以22.360 U/m截點值，CA19-9診斷結(jié)直腸癌的敏感性為78.33%，特異性為80.36%。見表5及圖1。

表5 血清TNF-α、CEA及CA19-9對結(jié)直腸癌的診斷價值分析

3 討論

結(jié)直腸癌目前已成為僅次于肺癌、肝癌的第3大致死性惡性腫瘤，其發(fā)病率仍處于不斷增高的趨勢[4]。目前電子腸鏡及手術(shù)組織活檢被認(rèn)為是診斷結(jié)直腸癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因其為侵入性操作，有部分患者不能接受[5]。手術(shù)切除是結(jié)直腸癌的主要治療手段，并予以術(shù)后輔以化療、放療，同時早期診斷、早期治療是提高患者治療效果的關(guān)鍵所在[6]。結(jié)直腸癌的發(fā)病過程是多個因素共同影響的結(jié)果，現(xiàn)有研究報道稱炎癥因子與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)，且可致使腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。因此，關(guān)于炎癥與惡性腫瘤的相關(guān)性已成為現(xiàn)階段多數(shù)學(xué)者的研究熱點。腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、趨化因子及細(xì)胞因子是構(gòu)成腫瘤微環(huán)境的主要因素，其中間質(zhì)細(xì)胞包括炎癥因子，是腫瘤微環(huán)境間質(zhì)細(xì)胞中重要的組成成分[7]。TNF-α則是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分泌的一種炎癥細(xì)胞因子，其可啟動慢性炎癥過程，參與到腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展中，同時可啟動免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)[8]。此外，無創(chuàng)血清腫瘤標(biāo)志物檢測目前已在臨床腫瘤診斷中廣泛應(yīng)用，且效果顯著，是早期診療、評估腫瘤預(yù)后的常用手段[9]。

研究顯示，結(jié)直腸癌患者血清TNF-α水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；這提示TNF-α對結(jié)直腸癌的診斷具有一定的意義，已有研究表明TNF-α在結(jié)直腸癌的發(fā)生、進(jìn)展過程中發(fā)揮了重要作用，其主要通過激活核轉(zhuǎn)錄因子 κB(NF-κB)和活化蛋白1(AP-1)兩種炎性信號通路關(guān)鍵因子來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和逃逸，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤定值[10]。為進(jìn)一步研究血清TNF-α與結(jié)直腸癌的相關(guān)性，通過對不同臨床分期的結(jié)直腸癌患者的血清TNF-α水平進(jìn)行了分析比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清TNF-α在直腸癌患者TNM I期表達(dá)水平最低，與II～I(xiàn)V期比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示血清TNF-α水平對預(yù)測結(jié)直腸癌預(yù)后具有重要意義，這可能TNF-α可促進(jìn)腫瘤生長相關(guān)。TNF-α主要是內(nèi)源性自分泌的一種細(xì)胞因子，其可促進(jìn)成纖維細(xì)胞分泌蛋白酶，進(jìn)而破壞間皮表層，達(dá)到腫瘤浸潤的目的，同時可調(diào)控中性粒細(xì)胞基因的表達(dá)促進(jìn)腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移[11-12]。研究同時發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者血清炎癥因子CRP、IL-6及IL-8水平均高于對照組，這表明炎癥反應(yīng)在結(jié)直腸癌的發(fā)生進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用，TNF-α、CRP、IL-6及IL-8均是常見的炎癥細(xì)胞因子，并且在直腸癌中的發(fā)病過程中充當(dāng)重要角色。此外，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者血清CEA及CA19-9水平均顯著高于對照組，這表明CEA及CA19-9對結(jié)直腸癌的診斷具有一定的輔助作用。ROC曲線示：TNF-α診斷結(jié)直腸癌的敏感性為71.67%，特異性為87.50%；CEA診斷結(jié)直腸癌的敏感性為85.00%，特異性為86.61%；CA19-9診斷結(jié)直腸癌的敏感性為78.33%，特異性為80.36%，這提示血清中上述三項指標(biāo)對結(jié)直腸癌均有一定的診斷價值。雖然本研究取得一定發(fā)現(xiàn)，但由于樣本量有限，部分結(jié)果尚需進(jìn)一步研究以證實。

綜上所述，血清TNF-α及腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9對結(jié)直腸癌具有一定的輔助診斷價值，且血清TNF-α可為結(jié)直腸癌的預(yù)后監(jiān)測提供參考。