宮腔粘連的發(fā)生機(jī)制及診治現(xiàn)狀

胡建國,蔡留蕓，胡麗娜

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科 400010)

宮腔粘連(intrauterine adhesion，IUA)是多種原因造成子宮內(nèi)膜基底層受損傷，子宮內(nèi)膜發(fā)生粘連或者纖維化，導(dǎo)致宮腔部分或完全封閉。1894年對IUA進(jìn)行文獻(xiàn)報道，1948年ASHERMAN對IUA進(jìn)行詳細(xì)描述，并將其定義為“損傷性閉經(jīng)”，又稱Asherman綜合征。IUA患者主要表現(xiàn)為月經(jīng)量減少、閉經(jīng)及不孕等癥狀。目前我國IUA的發(fā)生率很高，宮腔手術(shù)是IUA的主要原因，文獻(xiàn)報道人工流產(chǎn)術(shù)、刮宮術(shù)所致的IUA發(fā)生率高達(dá)25%～30%[1]。宮腔鏡是診斷IUA的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。同時宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)(transcervical resection of adhesion，TCRA)也是目前治療IUA的最主要方法，手術(shù)達(dá)到分離粘連，恢復(fù)宮腔形態(tài)的目的，但術(shù)后再粘連發(fā)生率很高，尤其是重度IUA術(shù)后再粘連率高達(dá)62.5%，是臨床的棘手問題[3]。本文就IUA的發(fā)病機(jī)制、診治現(xiàn)狀及干細(xì)胞治療的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IUA病因和發(fā)病機(jī)制

引起子宮內(nèi)膜損傷的因素可導(dǎo)致IUA，最常見的是宮腔手術(shù)后IUA。IUA的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為多種因素共同參與和促進(jìn)IUA形成。關(guān)于IUA的發(fā)病機(jī)制目前有幾種觀點。

1.1纖維細(xì)胞增生活躍學(xué)說 該學(xué)說在IUA發(fā)病機(jī)制中占主導(dǎo)地位，IUA的發(fā)生與纖維化相關(guān)因子比如轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor-1，TGF-β1)、結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)及細(xì)胞外基質(zhì)降解相關(guān)的因子[金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9，MMP-9)]異常有密切關(guān)系。內(nèi)膜損傷時，TGF-β1對成纖維細(xì)胞和炎性細(xì)胞有趨化作用，刺激膠原蛋白和纖連蛋白合成增加，并抑制MMP的活性而抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解，造成細(xì)胞外基質(zhì)的異常聚集沉積，最終導(dǎo)致內(nèi)膜纖維化形成[4]。

1.2神經(jīng)反射學(xué)說 宮頸處有特殊神經(jīng)細(xì)胞分布，宮腔手術(shù)或刮宮可引起神經(jīng)痙攣。若痙攣持續(xù)存在，可導(dǎo)致?lián)p傷的內(nèi)膜裸露形成粘連，并引起宮腔積血、月經(jīng)量減少及閉經(jīng)等癥狀，還可使子宮內(nèi)膜降低對卵巢激素的反應(yīng)[5]。

1.3子宮內(nèi)膜干細(xì)胞(endometrial stem cells，EDSCs)學(xué)說 隨著EDSCs的發(fā)現(xiàn)，有學(xué)者提出IUA可能與干細(xì)胞損傷或缺失有關(guān)。子宮內(nèi)膜再生修復(fù)與內(nèi)膜干細(xì)胞密切相關(guān)，內(nèi)膜損傷導(dǎo)致內(nèi)膜干細(xì)胞減少或功能受損，子宮內(nèi)膜無法完全再生，導(dǎo)致內(nèi)膜瘢痕修復(fù)，最終導(dǎo)致IUA[3,6]。干細(xì)胞理論為IUA治療提供新思路，突破傳統(tǒng)治療方法的局限，具有重要價值。

總之，IUA的發(fā)生不是單一因素引起的，涉及許多因素共同作用的結(jié)果。目前IUA的發(fā)病機(jī)制還有許多問題需要進(jìn)一步深入研究。隨著發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步明確，針對病因的精準(zhǔn)治療將可能成為現(xiàn)實。

2 IUA診斷及分度

IUA患者一般因月經(jīng)量減少、不孕或流產(chǎn)就診。子宮內(nèi)膜受損傷，內(nèi)膜面積縮小，內(nèi)膜血流灌注量降低。月經(jīng)量與IUA程度相關(guān)，IUA越嚴(yán)重，月經(jīng)量減少越明顯，甚至部分患者出現(xiàn)閉經(jīng)癥狀。IUA造成內(nèi)膜纖維化及內(nèi)膜血供減少，導(dǎo)致內(nèi)膜容受性降低，進(jìn)而影響胚胎著床，從而導(dǎo)致不孕或流產(chǎn)。有研究報道，4%～6%的不孕癥患者合并有IUA，而IUA患者中半數(shù)以上患者合并不孕。

宮腔鏡是目前診斷IUA的首選方法，可以直視下觀察宮腔形態(tài)，對粘連部位、程度和范圍進(jìn)行評估。經(jīng)陰道超聲檢查尤其是三維宮腔容積成像對診斷IUA的價值日益受到重視。此外，子宮輸卵管造影、磁共振檢查等也對IUA診斷也具有一定價值。

IUA的嚴(yán)重程度與治療效果和預(yù)后密切相關(guān)，因此對IUA進(jìn)行診斷分級非常重要。目前國際上有多種分級評分標(biāo)準(zhǔn)，每種評分標(biāo)準(zhǔn)都存在一些不足，故目前無統(tǒng)一國際分級評分標(biāo)準(zhǔn)。參照歐洲婦科內(nèi)鏡學(xué)會和美國生育學(xué)會的評分標(biāo)準(zhǔn)，2015年中華醫(yī)學(xué)會提出中國IUA評分標(biāo)準(zhǔn)[2]，對粘連范圍、粘連性質(zhì)、輸卵管開口狀態(tài)、子宮內(nèi)膜厚度、月經(jīng)狀態(tài)、既往妊娠史、既往刮宮史7項指標(biāo)進(jìn)行評分，根據(jù)評分結(jié)果分為輕、中、重度粘連(輕度0～8分，中度9～18分，重度19～28分)。

3 IUA治療現(xiàn)狀

TCRA是目前IUA的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方法，直視下分離和切除瘢痕組織，恢復(fù)宮腔形態(tài)，保護(hù)殘留子宮內(nèi)膜。但目前術(shù)后再粘連的發(fā)生率高，尤其對于中重度粘連的患者，術(shù)后再粘連率高達(dá)62.5%[3]。

防止TCRA術(shù)后再粘連是保證治療效果的關(guān)鍵，目前國內(nèi)外學(xué)者在TCRA術(shù)后會輔以預(yù)防再粘連的措施，比如宮內(nèi)放置節(jié)育器、支撐球囊或者防粘劑、防粘膜，起到屏障作用，減少術(shù)后子宮壁貼合引起的組織之間纖維形成。以上方法可一定程度上降低術(shù)后再粘連率。

促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生長也是TCRA術(shù)后的重點。目前多采用雌激素治療，促進(jìn)殘留子宮內(nèi)膜增殖。但雌激素在種類選擇、使用劑量、應(yīng)用時間等方面尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多為臨床醫(yī)生根據(jù)患者情況結(jié)合自身經(jīng)驗用藥。對于重度IUA，殘留內(nèi)膜極少或?qū)Υ萍に夭幻舾械幕颊?，雌激素很難達(dá)到理想治療效果。因此，目前新的治療方法(如干細(xì)胞移植)被逐漸關(guān)注。

4 IUA治療新思路——干細(xì)胞治療

干細(xì)胞是具有自我更新及多向分化潛能的細(xì)胞，目前臨床上干細(xì)胞已經(jīng)應(yīng)用于血液系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤的治療。人子宮內(nèi)膜干細(xì)胞(human endometrial stem cells，hEDSCs)、骨髓干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞以及胚胎干細(xì)胞均有促進(jìn)內(nèi)膜再生的研究報道。

子宮內(nèi)膜具有高度增殖活性和周期性更新能力，提示子宮內(nèi)膜中可能存在EDSCs，驅(qū)動內(nèi)膜修復(fù)和重建。多項研究結(jié)果已證實EDSCs的存在，并分離和培養(yǎng)出EDSCs[7-8]，成功誘導(dǎo)其分化為平滑肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞和成纖維細(xì)胞[9]。SHOAE-HASSANI等[8]應(yīng)用EDSCs成功分化成平滑肌細(xì)胞，用于膀胱重建。SHAMOSI等[7]應(yīng)用明膠/殼聚糖/生物活性玻璃納米粒(gel/CS/BGNPs)支架，在血管生成因子作用下誘導(dǎo)EDSCs向內(nèi)皮細(xì)胞分化。NAGORI等[10]應(yīng)用EDSCs成功治療1例重度IUA患者，術(shù)后改善子宮內(nèi)膜容受性，通過輔助生殖技術(shù)成功妊娠。多項研究均展現(xiàn)出EDSCs有良好的臨床應(yīng)用前景。

骨髓干細(xì)胞(bone mesenchymal stem cells，BMSCs)也具有促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生功能。 CERVELLO等[11]于2012年報道接受骨髓移植后的女患者子宮內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)男性XY供體細(xì)胞的存在。MINTS等[12]報道骨髓移植后的女患者剖宮產(chǎn)后的子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞中有14%的細(xì)胞為骨髓供者來源，1年后再行內(nèi)膜活檢時，有10%的血管內(nèi)皮細(xì)胞為骨髓供者來源，提示BMSCs是誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細(xì)胞再生的有限來源，而不是子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的循環(huán)來源。

胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells，ESC)具有向各種組織和器官分化的能力，在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊前景。多項實驗證實，在特定的培養(yǎng)條件下，ESC可衍生出不同的組織細(xì)胞膜。有學(xué)者在內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)下將人ESC成功分化成子宮內(nèi)膜樣細(xì)胞，移植入子宮角部重度損傷的大鼠體內(nèi)，成功恢復(fù)大鼠子宮結(jié)構(gòu)和功能[13]。YE等[14]通過小鼠子宮間充質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)ESC分化成女性生殖道上皮。當(dāng)然ESC應(yīng)用過程中存在一定問題，比如倫理學(xué)問題，比如ESC衍生物中未分化的ESC有向腫瘤細(xì)胞分化的潛能等。

多功能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells，iPS)是在轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)下使細(xì)胞重新回到多功能狀態(tài)，該研究發(fā)現(xiàn)獲得了2012年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎。多功能干細(xì)胞與ESC極為相似，具有自我更新和多向分化能力。多功能干細(xì)胞可以從患者自身獲取特定細(xì)胞，經(jīng)過重新編程獲得。避免了ESC在倫理學(xué)及免疫排斥等問題，具有更大的研究價值。

總之，干細(xì)胞治療IUA具有廣闊研究前景和臨床意義，為重度IUA患者治療帶來新希望。目前干細(xì)胞治療IUA尚處于初級階段，需要更多更深入的基礎(chǔ)和臨床研究來驗證干細(xì)胞治療的安全性、有效性和可行性。

5 小 結(jié)

IUA嚴(yán)重影響女性生殖與身心健康，目前部分中重度IUA治療棘手，TCRA術(shù)后再粘連率較高，有待更有效的防粘連措施。干細(xì)胞治療IUA具有廣闊前景和重要意義，其安全性、有效性及可行性需要更深入研究。IUA中內(nèi)膜再生的病理生理機(jī)制需要進(jìn)一步深入研究，以便更好地指導(dǎo)IUA的精準(zhǔn)化治療。此外要加強預(yù)防措施，減少IUA的發(fā)生。鑒于IUA在我國多發(fā)于人工流產(chǎn)后刮宮后，所以要做好避孕措施，減少人工流產(chǎn)手術(shù)。