可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1/胎盤生長因子與子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)聯(lián)合預(yù)測子癇前期的臨床價(jià)值研究

蔡莉娜，劉劍波，吳樹彪，朱寶菊*

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

子癇前期是常見的妊娠期并發(fā)癥，嚴(yán)重危害母嬰健康，其預(yù)測方法一直是相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。妊娠期高血壓病史、高齡（＞40歲）、肥胖、慢性高血壓或腎臟病病史、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病病史以及本次妊娠采用輔助生殖技術(shù)、多胎妊娠、有子癇前期/子癇家族史等，是已經(jīng)被證實(shí)的發(fā)生子癇前期的危險(xiǎn)因素。但除臨床病史和體征外，血清學(xué)指標(biāo)和子宮動(dòng)脈血流譜對(duì)于子癇前期的臨床預(yù)測也具有一定價(jià)值，而其最佳篩查策略尚仍有待進(jìn)一步明確。本研究結(jié)果顯示，可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1（sFlt-1）/胎盤生長因子（PIGF）聯(lián)合子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（PI）對(duì)子癇前期的發(fā)生具有重要的預(yù)測價(jià)值，并給出了相應(yīng)截?cái)帱c(diǎn)。臨床上可以通過此方法識(shí)別子癇前期高危孕婦，從而實(shí)現(xiàn)提前干預(yù)，改善孕婦妊娠結(jié)局。本文結(jié)論的得出具有實(shí)用價(jià)值，對(duì)臨床實(shí)踐具有指導(dǎo)意義。

子癇前期是導(dǎo)致圍生期母兒死亡的重要原因之一［1］。子癇前期發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、病因多樣，目前任何單一指標(biāo)的測定都不能有效地預(yù)測子癇前期的發(fā)生［2］，因此探索采用多個(gè)指標(biāo)建立聯(lián)合預(yù)測模型顯得尤為重要。本研究擬測定孕14～18周母體血清中可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1（sFlt-1）、胎盤生長因子（PLGF）水平并計(jì)算兩者的比值，測定孕22～26周子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)，探討sFlt-1/PLGF與子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)聯(lián)合預(yù)測子癇前期的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年1月—2016年1月在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科門診規(guī)范產(chǎn)前檢查的382 例孕婦為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）單胎妊娠；（2）年齡18～40 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕期有內(nèi)外科合并癥；（2）有家族性心臟病、高血壓、糖尿病病史。根據(jù)合并子癇前期情況分為3組：對(duì)照組348 例、輕度子癇前期組23 例、重度子癇前期組11 例。相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》第8版［1］。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有納入者均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料的收集 收集各組孕婦的一般臨床資料，包括年齡、采血時(shí)孕周、妊娠次數(shù)、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、合并癥等。

1.2.2 血清中sFlt-1與PLGF水平檢測及sFlt-1/PLGF的計(jì)算 各組孕婦于孕中期（孕14～18周）抽取外周靜脈血5 ml，通過電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測sFlt-1和PLGF水平，檢測儀器為Roche cobas E 610型免疫分析儀，并計(jì)算sFlt-1/PLGF。

1.2.3 子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)的測定 各組孕婦于孕22～26周行產(chǎn)科三維超聲檢查，測定子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)，以兩側(cè)子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)的平均值作為衡量子宮動(dòng)脈血流阻力大小的指標(biāo)。

1.2.4 聯(lián)合預(yù)測靈敏度和特異度的計(jì)算 并聯(lián)試驗(yàn)：聯(lián)合靈敏度=A靈敏度+〔（1-A靈敏度）×B靈敏度〕，聯(lián)合特異度=A特異度×B特異度。串聯(lián)試驗(yàn)：聯(lián)合靈敏度=A靈敏度×B靈敏度，聯(lián)合特異度=A特異度+〔（1-A特異度）×B特異度〕。A和B為兩種預(yù)測方法［3］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（x ±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t法；采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估sFlt-1/PLGF與子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)對(duì)孕婦子癇前期的預(yù)測價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組孕婦一般資料的比較 3組孕婦年齡、采血時(shí)孕周、妊娠次數(shù)、BMI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 3組孕婦sFlt-1/PLGF和子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)的比較3組孕婦sFlt-1/PLGF、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組與輕度子癇前期組、對(duì)照組與重度子癇前期組、輕度子癇前期組與重度子癇前期組比較，sFlt-1/PLGF、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 ROC曲線分析 將輕度子癇前期組與重度子癇前期組合并為子癇前期組，分別用sFlt-1/PLGF和子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)預(yù)測子癇前期的發(fā)生。sFlt-1/PLGF預(yù)測子癇前期發(fā)生的ROC曲線下面積為0.864〔95%CI（0.802，0.926）〕，當(dāng)截?cái)帱c(diǎn)選擇為9.995時(shí)，靈敏度和特異度分別為79.4%和89.9%；子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)預(yù)測子癇前期發(fā)生的ROC曲線下面積為0.795〔95%CI（0.700，0.890）〕，當(dāng)截?cái)帱c(diǎn)選擇為0.715時(shí)，靈敏度和特異度分別為82.4%和73.3%（見圖1）。

2.4 聯(lián)合預(yù)測分析結(jié)果 將sFlt-1/PLGF與子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)兩個(gè)指標(biāo)聯(lián)合起來以提高預(yù)測價(jià)值。聯(lián)合預(yù)測的方式包括并聯(lián)和串聯(lián)，并聯(lián)靈敏度為97.06%，特異度為65.80%；串聯(lián)靈敏度為64.71%，特異度為97.41%。

3 討論

PLGF為促細(xì)胞生長因子，屬于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）家族成員，主要生物學(xué)功能是誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、激活，促使胎盤血管的生成，抗血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖，增加血管通透性，維持妊娠過程中胎盤正常的血供和功能［4］。sFlt-1是血管內(nèi)皮生長因子的抑制性受體，是抗血管生成因子的一種，主要由胎盤產(chǎn)生［4］。其通過與血管內(nèi)皮生長因子受體-1（Flt-1）競爭性結(jié)合VEGF，阻斷VEGF的生物學(xué)活性，影響血管壁的完整性和通透性，導(dǎo)致胎盤血管生成障礙［4］。PLGF與抗血管生成因子sFlt-1通過與受體相互作用產(chǎn)生對(duì)抗作用，從而影響胎盤血管螺旋動(dòng)脈的塑形過程，進(jìn)而影響胎盤的灌注量，導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展［5］。研究顯示，單獨(dú)使用sFlt-1或PLGF預(yù)測子癇前期的發(fā)生，效果都不理想［2-3］，sFlt-1升高和PLGF降低導(dǎo)致了內(nèi)皮損傷，子癇前期的發(fā)生與出現(xiàn)臨床癥狀前5周sFlt-1水平升高和孕13～16周PLGF水平降低有關(guān)，孕早期血清中sFlt-1/PLGF的升高可以預(yù)測子癇前期發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［6］。

表1 3組一般資料的比較（x ±s）Table 1 Baseline characteristics of the control group and mild and severe preeclampsia groups

表2 3組孕婦sFlt-1/PLGF和子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)的比較（x±s）Table 2 Value of sFlt-1/PLGF ratio and uterine artery PI in the control group and mild and severe preeclampsia groups

圖1 sFlt-1/PLGF和子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)預(yù)測子癇前期的ROC曲線Figure 1 ROC curve of sFlt-1/PLGF ratio and uterine artery PI for the prediction of preeclampsia in the second trimester of pregnancy

正常妊娠狀態(tài)下，滋養(yǎng)細(xì)胞從孕5～7周開始對(duì)子宮螺旋動(dòng)脈進(jìn)行侵襲，使動(dòng)脈管腔擴(kuò)張、管壁失去彈性，血管阻力下降，此過程可持續(xù)至孕22～28周［7］。與此同時(shí)，子宮動(dòng)脈由非妊娠時(shí)的高阻低排狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槿焉锖蟮牡妥韪吲艩顟B(tài)，動(dòng)脈由非妊娠時(shí)的屈曲狀態(tài)逐步變直、管腔擴(kuò)大、血流量增加、流速加快［8］。但對(duì)于子癇前期的孕婦，滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力顯著減弱，使子宮-胎盤循環(huán)仍處于高阻低排狀態(tài)［8］。血流阻力指標(biāo)明顯增高，子宮動(dòng)脈多普勒頻譜顯示為舒張期血流速度明顯降低，呈現(xiàn)高阻力血流改變的特征，此時(shí)子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)升高［8］。

子癇前期的早期預(yù)測，對(duì)疾病的診治具有重要意義。關(guān)于預(yù)測指標(biāo)，由于子癇前期的病因復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣，目前任何單一的檢測指標(biāo)，如血清學(xué)指標(biāo)、多普勒超聲指標(biāo)、基因檢測指標(biāo)，都不能準(zhǔn)確地預(yù)測子癇前期的發(fā)生發(fā)展，因此探索采用多個(gè)指標(biāo)建立聯(lián)合預(yù)測模型顯得尤為重要。研究顯示，子癇前期患者在妊娠中晚期的sFlt-1/PLGF高于正常妊娠者［9-10］。本研究結(jié)果顯示子癇前期孕婦較對(duì)照組的sFlt-1/PLGF高，且重度子癇前期組的血清sFlt-1/PLGF高于輕度子癇前期組，輕度子癇前期組血清sFlt-1/PLGF高于對(duì)照組。本研究還發(fā)現(xiàn)，輕度子癇前期組在孕22～24周時(shí)子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)高于對(duì)照組，重度子癇前期組的子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)高于輕度子癇前期組及對(duì)照組，提示子癇前期在發(fā)病前子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)已有升高，可作為子癇前期預(yù)測的指標(biāo)。既往研究顯示，胎盤生長因子（PGF）、不對(duì)稱二甲基精氨酸（ADMA）、sFlt-1聯(lián)合子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)預(yù)測子癇前期的陽性預(yù)測值（80.9%）高于子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)單獨(dú)預(yù)測的陽性預(yù)測值（61.5%）［11］。袁小松等［12］的研究表明，sFlt-1/PLGF截?cái)帱c(diǎn)為11.0時(shí)，預(yù)測子癇前期的靈敏度和特異度分別為為84.0%和97.9%。本研究分別繪出sFlt-1/PLGF和子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)預(yù)測子癇前期的ROC曲線，找出最佳截?cái)帱c(diǎn)，并計(jì)算出聯(lián)合預(yù)測（串聯(lián)和并聯(lián)）的靈敏度和特異度，結(jié)果表明并聯(lián)可增加預(yù)測的靈敏度，串聯(lián)可增加預(yù)測的特異度。

作者貢獻(xiàn)：蔡莉娜負(fù)責(zé)收集病例、分析數(shù)據(jù)及撰寫論文；劉劍波、吳樹彪負(fù)責(zé)收集病例和分析數(shù)據(jù)；朱寶菊負(fù)責(zé)分析數(shù)據(jù)和論文修改。

本文無利益沖突。

［1］謝幸，茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)［M］.8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：66.

［2］STAFF A C，HARSEM N K，BRAEKKE K，et al.Maternal，gestational and neonatal characteristics and maternal angiogenic factors in normotensive pregnancies［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2009，143（1）：29-33.DOI：10.1016/j.ejogrb.2008.11.003.

［3］SCHLEMBACH D，WALLNER W，SENGENBERGER R，et al.Angiogenic growth factor levels in maternal and fetal blood：correlation with doppler ultrasound parameters in pregnancies complicated by pre-eclampsia and intrauterine growth restriction［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2007，29（1）： 407-413.DOI：10.1002/uog.3930.

［4］TINNAKOM C，ROMERO R，KIM Y M，et al.Plasma soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 concentration is elevated prior to the clinical diagnosis of pre-eclampsia［J］.The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine，2005，17（1）：3-18.DOI：10.1080/14767050400028816.

［5］MEHENDALE R，HIBBARD J，F(xiàn)AZLEABAS A，et al.Placental angiogenesis markers sFlt-1 and PLGF：response to cigarette smoke［J］.Am J Obstet Gynecol，2007，197（4）：363. DOI：10.1016/j.ajog.2007.06.025.

［6］PEDERSEN N G，JUUL A，CHRISTIANSEN M，et al.Maternal serum placental growth hormone，but not human placental lactogen or insulin growth factor-1，is positively associated with fetal growth in the first half of pregnancy［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2010，36（5）：534-541.DOI：10.1002/uog.7727.

［7］MAYNARD S E，MIN J Y，MERCHAN J，et al.Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1（sFltl）may contribute to endothelial dysfunction，hypertension，and proteinuria in preeclampsia［J］.J Clin Invert，2003，111（5）：649-658.DOI：10.1172/JCI17189.

［8］MORRIS E A，HALE S A，BADGER G J，et al.Pregnancy induces persistent changes in vascular compliance in primiparous women［J］.Am J Obstet Gynecol，2015，212（5）：633.DOI：10.1016/j.ajog.2015.01.005.

［9］LEVINE R J，MAYNARD S E，QIAN C，et al.Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia［J］.N Engl J Med，2004，350（7）：672-683.DOI：10.1056/NEJMoa031884.

［10］何淑瓊，顏建英.sFlt-1及PLGF與子癇前期發(fā)病的關(guān)系［J］.國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2016，39（3）：271-275.DOI：10.3969/j.issn.1674-1870.2012.03.017.

HE S Q，YAN J Y.sFlt-1，PLGF and their role in pathogensis and prediction of preeclampsia［J］.Journal of International Obstetrics and Gynecology，2012，39（3）：271-275. DOI：10.3969/j.issn.1674-1870.2012.03.017.

［11］卞政.人血清PGF，sFlt1，ADMA及子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)聯(lián)合預(yù)測子癇前期的研究［D］.上海：復(fù)旦大學(xué)，2010.

［12］袁小松，魏梓雯，蔣麗霞，等.可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1與胎盤生長因子的比值預(yù)測子癇前期的價(jià)值［J］.江蘇醫(yī)藥，2013，39（14）：1641-1643.

YUAN X S，WEI Z W，JIANG L X，et al.Value of a ratio of sFlt-1 to PLGF in prospecting the preeclampsia［J］.Jiangsu Medical Journal，2013，39（14）：1641-1643.