真實(shí)世界參芎葡萄糖注射液治療慢性腎衰竭聯(lián)合用藥特征分析?

趙明明，謝雁鳴，劉 峘△，張 寅，賈萍萍，莊 嚴(yán)

(1. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700； 2. 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091； 3. 中國人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院，北京 100872； 4. 中國人民解放軍海軍總醫(yī)院，北京 100048)

慢性腎臟病被定義為腎小球?yàn)V過率小于60 ml/(min·1.73 m2)和或腎臟損傷超過3個(gè)月，腎臟損傷指標(biāo)包括白蛋白尿、尿沉渣異常、腎小管功能障礙導(dǎo)致的電解質(zhì)異?；蚱渌惓?、組織病理學(xué)異常、影像學(xué)檢查提示的腎臟結(jié)構(gòu)異常以及腎移植經(jīng)歷[1]。慢性腎衰竭則是指慢性腎臟病進(jìn)展到后期，腎小球?yàn)V過率下降及與此相關(guān)的代謝紊亂和臨床癥狀組成的綜合征。一項(xiàng)納入47204人的橫斷面研究表明，我國約有1.2億慢性腎臟病患者，占總?cè)藬?shù)的10.8%[2]。慢性腎衰竭屬于中醫(yī)“溺毒”“癃閉”“關(guān)格”“腎勞”“虛勞”等范疇，現(xiàn)階段多種中成藥應(yīng)用于慢性腎衰竭的治療療效顯著。參芎葡萄糖注射液臨床多用于閉塞性腦血管疾病以及其他缺血性血管疾病，研究發(fā)現(xiàn)參芎葡萄糖注射液也可降低慢性腎臟病患者血肌酐及尿蛋白定量[3]，改善慢性腎衰竭患者腎功能[4]，調(diào)節(jié)腎臟微循環(huán)狀態(tài)[5]。為了解真實(shí)世界中慢性腎衰竭住院患者參芎葡萄糖注射液中西藥聯(lián)合應(yīng)用情況，從中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所建立的醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(hospital information system, HIS)數(shù)據(jù)倉庫中，提取至少應(yīng)用過1次參芎葡萄糖注射液的患者信息進(jìn)行分析。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)來源于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所建立的基于全國范圍內(nèi)39家三級甲等醫(yī)院HIS大型集成數(shù)據(jù)倉庫，其中應(yīng)用參芎葡萄糖注射液的醫(yī)院共19家，提取至少應(yīng)用過1次參芎葡萄糖注射液的住院患者信息共8318例。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：出院西醫(yī)診斷為慢性腎衰竭。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥100歲；住院天數(shù)≥365 d；剔除滿足以上兩者之一者。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入慢性腎衰竭患者683例，占應(yīng)用參芎葡萄糖注射液住院患者人群的8.21%。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化

研究數(shù)據(jù)來源于19家三甲醫(yī)院，為便于統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析，研究者與數(shù)據(jù)管理專業(yè)人員合作，首先對數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范化處理，疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)化參照《國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼》(ICD-10)以及《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》；藥物名稱按照藥品說明書進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，化學(xué)藥品按藥理作用分類，中成藥按功能主治進(jìn)行分類[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SAS 9.2/SPSS 18.0對患者基本信息進(jìn)行描述性分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)與百分位數(shù)表示，聯(lián)合用藥采用SPSS Clementine12.0進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并應(yīng)用Microsoft Office Excel 2003輔助作圖。

2 結(jié)果

2.1 一般信息

應(yīng)用參芎葡萄糖注射液的慢性腎衰竭患者18～45歲最多，共336例占49.19%；其次是45～65歲，203例占29.72%。除外性別缺失患者17例，男性397例占59.61%，女性269例占40.39%，男性患者多于女性患者。

2.2 聯(lián)合用藥

表1、2顯示，納入的683例慢性腎衰竭患者均有用藥記錄，共聯(lián)合應(yīng)用380種西藥與98種中成藥。

2.3 聯(lián)合用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.3.1 參芎葡萄糖注射液聯(lián)合中成藥及中藥功效類別關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 表3顯示，聯(lián)合2種中成藥應(yīng)用病例數(shù)最多者為“參芎葡萄糖注射液+黃葵膠囊+金水寶膠囊”，聯(lián)合3種中成藥應(yīng)用病例數(shù)最多者為“參芎葡萄糖注射液+黃葵膠囊+丹紅注射液+金水寶膠囊“，聯(lián)合4種中成藥應(yīng)用病例數(shù)最多者為“參芎葡萄糖注射液+黃葵膠囊+丹紅注射液+腎炎消腫片+金水寶膠囊”。圖1顯示，補(bǔ)益劑、化濕濁劑、化痰劑、活血化瘀劑、利濕劑、清熱劑、消腫利尿劑的聯(lián)合應(yīng)用較為常見。

表1 參芎葡萄糖注射液最常見聯(lián)合用藥比較(前5種)

表2 參芎葡萄糖注射液最常見按藥理作用聯(lián)合用藥比較(前5類)

表3 參芎葡萄糖注射液與多種中成藥聯(lián)合應(yīng)用比較

圖1 參芎葡萄糖注射液聯(lián)合中藥功效類別多項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析注：聯(lián)合應(yīng)用病例數(shù)≥5.73%者用粗線表示，聯(lián)合應(yīng)用病例數(shù)≤1.32%以下者用虛線表示，介于兩者之間者用細(xì)實(shí)線表示。1.補(bǔ)益劑； 2.利濕劑； 3.祛風(fēng)除濕劑； 4.活血化瘀劑； 5.化濕濁劑； 6.化痰劑； 7.清熱劑； 8.消腫利尿劑； 9.解表劑； 10.健脾利濕劑

2.3.2 參芎葡萄糖注射液聯(lián)合西藥及西藥藥理類別關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 表4圖2顯示，聯(lián)合2種西藥應(yīng)用病例數(shù)最多者為“參芎葡萄糖注射液+甲潑尼龍+呋塞米”，聯(lián)合3種西藥應(yīng)用病例數(shù)最多者為“參芎葡萄糖注射液+甲潑尼龍+螺內(nèi)酯+呋塞米“，聯(lián)合4種西藥應(yīng)用病例數(shù)最多者為“參芎葡萄糖注射液+甲潑尼龍+葡萄糖酸鈣+螺內(nèi)酯+呋塞米”。參芎葡萄糖注射液聯(lián)合西藥藥理類別多項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析，補(bǔ)鈣藥、鈣通道阻滯藥、抗生素類藥、利尿藥、腎上腺皮質(zhì)激素類藥、止血藥、質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合應(yīng)用較為常見。

2.3.3 參芎葡萄糖注射液聯(lián)合中藥功效類別

圖2 參芎葡萄糖注射聯(lián)合西藥藥理類別多項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析注：聯(lián)合應(yīng)用病例數(shù)≥26.6%者用粗線表示，聯(lián)合應(yīng)用病例數(shù)≤13.7%以下者用虛線表示，介于兩者之間者用細(xì)實(shí)線表示。1.補(bǔ)鈣藥； 2.抗生素類藥； 3.腎上腺皮質(zhì)激素類藥； 4.鈣通道阻滯藥； 5.抑酸藥； 6.利尿藥； 7.質(zhì)子泵抑制劑； 8.抗心律失常藥； 9.止血藥； 10.血管緊張素受體拮抗藥

與西藥藥理類別多項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析 圖3顯示，參芎葡萄糖注射液與補(bǔ)鈣藥、抗生素類藥、利尿藥、腎上腺皮質(zhì)激素類藥、補(bǔ)益劑、活血化瘀劑聯(lián)合應(yīng)用較為常見。

表4 參芎葡萄糖注射液與多種西藥聯(lián)合應(yīng)用情況

圖3 參芎葡萄糖注射液聯(lián)合中藥功效類別與西藥藥理類別多項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析注：聯(lián)合應(yīng)用病例數(shù)≥34.2%者用粗線表示，聯(lián)合應(yīng)用病例數(shù)≤9.69%以下者用虛線表示，介于兩者之間者用細(xì)實(shí)線表示。1.補(bǔ)益劑； 2.利濕劑； 3.活血化瘀劑； 4.清熱劑； 5.消腫利尿劑； 6.補(bǔ)鈣藥； 7.抗生素類藥； 8.腎上腺皮質(zhì)激素類藥； 9.鈣通道阻滯藥； 10.利尿藥

3 討論

參芎葡萄糖注射液臨床可用于慢性腎小球腎炎[7]、早期糖尿病腎病[8]、慢性腎衰竭[9]等多種腎臟疾病的治療，通過多種機(jī)制減少尿蛋白和保護(hù)腎功能。參芎葡萄糖注射液可改善腎病患者血液流變學(xué)，降低血小板計(jì)數(shù)以及血小板黏附率，減少纖維蛋白原，延長凝血酶原時(shí)間[10]；可改善腎病綜合征患者血液循環(huán)高凝狀態(tài)[11]，也可改善透析患者血小板功能，調(diào)節(jié)血小板活化[12]。作為參芎葡萄糖注射液藥物組分來源的丹參，可通過下調(diào)Ⅳ型膠原蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達(dá)，緩解腎臟纖維化[13]，同時(shí)下調(diào)水通道蛋白2的表達(dá)，抑制腎小管對水的重吸收，減輕腎組織損傷，體現(xiàn)“活血利尿”的作用[14]；川芎可抗自由基損傷，抗血小板聚集，抗細(xì)胞外基質(zhì)聚集，提高腹透效率，從而保護(hù)腎功能[15]。

研究發(fā)現(xiàn)，14.4%慢性腎臟病患者合并有心血管疾病[16]，慢性腎臟病是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]，同時(shí)心血管疾病也反映了慢性腎臟病的嚴(yán)重程度，因心血管疾病死亡的慢性腎臟病患者多于進(jìn)展到終末期腎臟病的患者。同時(shí)慢性腎臟病過程中，患者常伴有認(rèn)知功能障礙，甚至在疾病早期就可出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，尤其影響方向感、注意力以及語言能力[18]。認(rèn)知功能的下降可能是腎臟疾病過程中血管損傷(糖尿病、高血壓)、生理病理改變(尿毒癥、抑郁)和藥物副作用等導(dǎo)致，與腎小球?yàn)V過率下降以及尿白蛋白肌酐比升高相關(guān)[19]。參芎葡萄糖注射液或可改善慢性腎衰竭患者心腦功能，延緩疾病進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量。

慢性腎衰竭的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，主要表現(xiàn)為氣虛證、血虛證、陰虛證、陽虛證4個(gè)正虛證型以及水濕證、濕熱證、血瘀證、溺毒證4個(gè)邪實(shí)證型。其治療首先是積極治療原發(fā)病，其次是避免及糾正慢性腎衰竭進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，包括嚴(yán)格控制血壓、血糖，降低蛋白尿、調(diào)節(jié)血脂、飲食控制以及改善生活方式，最后還要防治并發(fā)癥[20]。慢性腎衰竭以正虛為主，隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)氣機(jī)升降失司，濁邪壅塞三焦，兼有水氣、濕濁以及血瘀，出現(xiàn)納差、惡心、嘔吐、尿少等下關(guān)上格等癥狀[21]，治療應(yīng)以補(bǔ)脾腎之氣為根本，清化濕熱瘀血為佐治[22]。腎臟纖維化是多種腎臟疾病進(jìn)展到慢性腎衰竭的共同通路，腎臟纖維化過程中，血流動(dòng)力學(xué)的改變以及腎臟病理的改變都可歸結(jié)于血瘀證[23]。參芎葡萄糖注射液具有活血化瘀功效，可改善血瘀證血液流變學(xué)[24]。參芎葡萄糖注射液聯(lián)合補(bǔ)益劑應(yīng)用最多，符合慢性腎衰竭本虛標(biāo)實(shí)、本虛為主的基本病機(jī)；聯(lián)合活血化瘀劑應(yīng)用也較多，協(xié)同增效并改善腎臟血液流變學(xué)以及纖維化。

防治呼吸道、泌尿系等感染，可減少慢性腎衰竭患者腎功能急劇惡化的風(fēng)險(xiǎn)，并可延緩慢性腎衰竭的進(jìn)展，因此慢性腎衰竭患者多應(yīng)用抗生素類藥，臨床應(yīng)選用無腎毒性或腎毒性較小的抗生素。激素類藥應(yīng)用于慢性腎衰竭的治療也較多，臨床應(yīng)用需考慮原發(fā)疾病以及腎小球?yàn)V過率。慢性腎衰竭的中西醫(yī)治療均重視調(diào)理水液代謝，利尿劑及消腫利尿劑均應(yīng)用較多。慢性腎衰竭患者多有高血壓及水液代謝障礙表現(xiàn)，利尿藥可促進(jìn)腎臟排尿來降低血壓，緩解水腫癥狀。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，呋塞米能夠通過調(diào)節(jié)血鈣與磷酸鹽的水平抑制心肌鈣化及心肌肥厚，延緩慢性腎衰竭的進(jìn)展[25]。

本數(shù)據(jù)來源于HIS數(shù)據(jù)庫，具有數(shù)據(jù)真實(shí)、數(shù)據(jù)量大等特點(diǎn)，便于分析真實(shí)世界參芎葡萄糖注射液的應(yīng)用情況。但由于數(shù)據(jù)來源于19家醫(yī)院，數(shù)據(jù)難免有缺失以及不統(tǒng)一之處，存在一定的混雜因素，限制了研究結(jié)果的客觀性。針對該現(xiàn)象，分析之前已對數(shù)據(jù)進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化處理，以期得出最為準(zhǔn)確的結(jié)果。

參芎葡萄糖注射液應(yīng)用于慢性腎衰竭的治療有一定的臨床價(jià)值，或可緩解慢性腎衰竭患者心血管病變以及改善認(rèn)知功能，中西藥物的聯(lián)合應(yīng)用基本符合治療指南及本虛標(biāo)實(shí)的基本病機(jī)。但報(bào)道顯示，參芎葡萄糖注射液可引起皮膚瘙癢、皮疹、過敏樣反應(yīng)、心悸、惡心等多種不良反應(yīng)[26]，臨床應(yīng)用應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)并及時(shí)處理。參芎葡萄糖注射液應(yīng)用于慢性腎衰竭治療的確切臨床價(jià)值以及更精準(zhǔn)的聯(lián)合用藥方案，需要進(jìn)一步的臨床研究論證。

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