吉西他濱在多種腫瘤中的應(yīng)用

張云嵩，田 莉，陳田子 綜述，卓文磊 審校

(天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬武清中醫(yī)院胸外科 301700)

吉西他濱(GEM)是一種人工合成的胞嘧啶核苷衍生物，主要作用于S期。GEM代謝產(chǎn)生吉西他濱二磷酸鹽(dFdCDP)與吉西他濱三磷酸鹽(dFdCTP)，dFdCDP抑制核苷酸還原酶的活性，dFdCTP可與dFdCTP競爭摻入至DNA鏈中，最終引起細胞凋亡。GEM的半衰期為32～94 min，體內(nèi)代謝為無活性的雙氟脫氧尿苷，99%經(jīng)尿排泄。2017版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南指出：GEM在多種腫瘤中有明確治療作用。除胰腺癌和非小細胞肺癌(NSCLC)外，也是乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮癌、膀胱癌、膽囊膽管癌和惡性胸膜間皮瘤的一線化療方案。本文主要總結(jié)了GEM在多種腫瘤中的應(yīng)用情況。

1 肺癌

針對晚期NSCLC，GEM是一線藥物(2017版NCCN指南)?？蓡斡肎EM治療NSCLC，也可聯(lián)合鉑類、多西紫杉醇、長春瑞濱。同時，NCCN指南提出：GEM不僅是鱗癌的重要維持治療方案，也可用于非鱗癌的維持治療。英國發(fā)起用兩種不同劑量順鉑聯(lián)合GEM治療NSCLC的Ⅲ期臨床試驗[1]。ⅢB/Ⅳ的NSCLC患者接受3周1 250 mg/m2GEM(第1、8天)、順鉑80 mg/m2(GC80)或50 mg/m2，或最多4個周期的卡鉑AUC6(GCb6)。GC50生存時間中位數(shù)是8.2個月，GC80是9.5個月，GCb6為10.0個月。GCb6和GEM相結(jié)合的生存時間并未優(yōu)于80 mg/m2順鉑組。一項Ⅲ期研究顯示，1 093例未經(jīng)治療的東亞地區(qū)晚期鱗狀細胞肺癌患者，分別用necitumumab+GEM+順鉑(neci+GC)和GEM+順鉑(GC)治療[2]。所有患者接受6組3周循環(huán)的GEM(第1、8天，1 250 mg/m2)和順鉑(第1天，75 mg/m2)。neci+GC組同時接受neci(第1天，8 800 mg)至疾病進展或出現(xiàn)嚴重毒性。與GC組相比，neci+GC組總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)明顯延長。建議使用neci+GC治療，為晚期鱗狀NSCLC患者提供生存優(yōu)勢。

在用GEM+S-1聯(lián)合治療晚期NSCLC老年患者(>70歲)的前瞻性研究中[3]，患者口服S-1(40 mg/m2)14 d， 每天2次；每周期給予GEM(1 000 mg/m2，第1、15天)。整體疾病控制率為65.0%。PFS和中位生存期分別為6.4個月和17.8個月，GEM+S-1可能成為晚期NSCLC老年患者一線治療的可行方案。GEM也可用于小細胞肺癌(SCLC)的二線治療。Ⅱ期臨床試驗顯示，初始治療6個月內(nèi)復(fù)發(fā)時，則提示對原方案耐藥，可以選擇GEM單藥(2B級證據(jù))。2009年LEE等[4]對比研究GEM+卡鉑(GC)與順鉑+依托泊苷(PE)兩種方案治療SCLC。GC組和PE組中位生存期分別為8.0、8.1個月；兩組中位PFS分別為5.9、6.3個月。兩組總生存率和PFS并無差別，GC組毒性更易于接受。

PALLIS等[5]使用GEM聯(lián)合伊立替康(CPT-11)二線治療SCLC。患者被分配到IG組(靜脈滴注GEM 1 000 mg/m2，第1、8天，靜脈滴注CPT-11 300 mg/m2，第8天)或CPT-11單藥治療組(靜脈滴注300 mg/m2，第1天)，21 d為1個周期。結(jié)果表明，IG組中位疾病進展時間為3.9個月，I組為1.7個月；兩組中位OS無明顯差異，分別為6.8、4.6個月。和單用CPT-11相比，CPT-11聯(lián)用Gem后，其反應(yīng)率和中位疾病進展時間改善，但OS無改善。此外，一項Ⅱ期臨床試驗表明，GEM聯(lián)合紫杉二線治療SCLC也展現(xiàn)了良好的反應(yīng)和生存效果[6]。

2 胰腺癌

2017版NCCN指南指出，單獨或聯(lián)合GEM用于胰腺癌輔助化療和新輔助化療、局部進展期胰腺癌化療、轉(zhuǎn)移性胰腺癌化療等，將相關(guān)治療可選方案介紹如下。

用于局部進展期胰腺癌化療的方案有：GEM+清蛋白結(jié)合型紫杉醇、GEM+埃羅替尼、GEM+卡培他濱、GEM+順鉑(BRCA1/BRCA2 mutation)和GEM單藥使用。對于轉(zhuǎn)移性胰腺癌化療，選用GEM+清蛋白結(jié)合型紫杉醇、GEM+埃羅替尼、GEM+卡培他濱、GEM+順鉑和GEM單藥。針對胰腺癌二線化療，可使用GEM+清蛋白結(jié)合型紫杉醇、GEM+埃羅替尼、單獨使用GEM和GEM+順鉑。

ZHANG等[7]選取GEM單藥對比GEM聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的隨機對照試驗進行薈萃分析。發(fā)現(xiàn)GEM聯(lián)合治療能顯著改善總生存率，PFS和總緩解率(ORR：1.83，P<0.01)。MOORE等[8]開展Ⅲ期治療胰腺癌的臨床試驗。治療組：GEM+埃羅替尼，對照組：GEM+安慰劑，共569例患者。GEM+埃羅替尼組和GEM組PFS延長分別為3.75、3.55個月；中位OS延長分別是6.24、5.91個月；GEM+埃羅替尼組1年生存率增加23%，GEM組為17%。顯示GEM聯(lián)合埃羅替尼治療胰腺癌有更好的療效。

OTTAIANO等[9]進行了Meta分析，納入9項研究(共4 564例患者)來量化GEM單藥或聯(lián)合其他靶向治療胰腺癌的治療效果。靶向治療包括：埃羅替尼、西妥昔單抗、rigosertib、elpamotide、安維汀、阿柏西普、阿西替尼、馬賽替尼和ganitumab。風(fēng)險比(HR)為0.998，P=0.563。結(jié)果顯示，在胰腺癌治療上，靶向藥物未顯著改善生存。

UENO等[10]用不同劑量的高效膽囊素2受體拮抗劑Z-360聯(lián)合GEM治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌。患者每個周期接受1 000 mg/m2GEM，每天2次，口服60 mg(GZ 60 mg)，120 mg，240 mg Z-360片或安慰劑(Gem組)。GZ 60 mg組OS中位數(shù)比GEM組長1.3個月，死亡風(fēng)險降低了19%，耐受性良好。60 mg Z-360對改善轉(zhuǎn)移性胰腺癌的毒性低。

對于局部晚期胰腺癌(LAPC)，S-1有系統(tǒng)的治療作用[11]。放化療(CRT)和全身化療后使用GEM和S-1(GS)誘導(dǎo)治療。有局部晚期胰腺癌的30例患者接受治療，中位生存期和PFS分別為21.3和12.7個月，1、2、3、4年的總生存率分別為73.3%、36.7%、23.3%和16.7%。接受CRT的23例患者中位生存期為22.9個月，3年生存率為30.4%。方案可行，毒性溫和，有高活性，促進LAPC患者生存。

在治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的Ⅲ期試驗中，加拿大招募63例患者分別用紫杉醇+GEM和GEM單獨治療，兩組OS中位數(shù)分別為8.7、6.6個月，發(fā)現(xiàn)紫杉醇+GEM是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的有效治療方案[12]。

3 乳腺癌

復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療，NCCN指南推薦可用GEM單藥、GEM聯(lián)合紫衫醇或卡鉑。SEIDMAN等[13]用GEM+多西他賽(GD)和卡培他濱+多西他賽(CD)相比較治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。兩組間OS(HR=1.02，P=0.824)，PFS(HR=1.15，P=0.079)，客觀緩解率(ORR，P=0.526)均無明顯差異。2015年HU等[14]設(shè)計了順鉑(CIS)+ GEM對比紫杉醇(PTX)+ GEM治療轉(zhuǎn)移三陰乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗。選取18～70歲受試者240例，平均分配到CIS+GEM(CIS 75 mg/m2，第1天；GEM 1 250 mg/m2,第1、8天)和PTX+ GEM組(PTX 175 mg/m2,第1天；GEM 1 250 mg/m2,第1、8天)。CIS+GEM能改善ORR、PFS，但不能改善OS。

Ⅱ期臨床試驗表明，GEM聯(lián)合長春新堿是治療日本復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性人表皮生長因子受體-2(HER-2)陰性乳腺癌的有效且耐受的方法[15]。在該研究中，復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HER2-陰性的乳腺癌患者每3周注射GEM(1 200 mg/m2)、長春新堿(25 mg/m2)，第1、8天。該研究的42例患者的客觀反應(yīng)率和臨床顯效率分別為24%和43%。PFS中位數(shù)為4.0個月，OS為11.1個月。

4 鼻咽癌

針對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，2014年NCCN提出新建議：可用順鉑+GEM，該方案療效和順鉑+5-氟嘧啶相當(dāng)。還可單獨用GEM或選用GEM+長春瑞濱。一項研究表明，將822例轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者接受以下一線治療：順鉑+5-氟嘧啶(PF)、紫杉醇+順鉑(TP)、GEM+順鉑(GP)、紫杉醇+順鉑+5-氟嘧啶(TPF)和博來霉素+順鉑+5-氟嘧啶(BPF)，隨后分析其回收率、毒性、長期生存結(jié)果和預(yù)后影響因素，短期治療效果和長期治療效果均無明顯差異，TPF、BPF化療毒性更高[16]。PENG等[17]用GEM和S-1(GS)化療治療復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性鼻咽癌(Ⅱ期臨床試驗)，采用GEM(1.0 g/m2,第1、8天)和口服S-1(第1～14天，每天2次)化療治療，中位進展時間為5.8個月，中位存活時間為14.8個月。1、2年存活率分別為64%和30%。該方案療效較滿意。

5 卵巢癌

在卵巢癌復(fù)發(fā)治療中，GEM有重要地位。NCCN指南推薦GEM、卡鉑+GEM、卡鉑+GEM+貝伐珠單抗應(yīng)用于復(fù)發(fā)卵巢癌。2015年有研究者發(fā)起治療復(fù)發(fā)卵巢癌Ⅱ期臨床試驗，用GEM+長春瑞濱二線或三線治療原發(fā)性難治性或抗鉑類復(fù)發(fā)性卵巢癌，其ORR為22.7%，中位PFS為3.4個月，OS為14.5個月[18]。一項用GEM+奧沙利鉑治療41例復(fù)發(fā)性卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，ORR為37%，PFS為6.8個月，OS為16.5個月[19]。另有一項Ⅱ期臨床試驗，用GEM+卡鉑+貝伐單抗治療復(fù)發(fā)卵巢癌，ORR為69%，PFS為13.3個月，OS為36.1個月[20]。

6 軟組織腫瘤

在軟組織腫瘤的治療上，NCCN指出GEM可作為一線治療藥物單獨使用或聯(lián)合用藥?？晒┻x擇方案：GEM、GEM+多西他賽、GEM+長春瑞濱、GEM+達卡巴嗪。軟組織肉瘤診治中國專家共識(2015版)[21]指出：GEM是平滑肌肉瘤和血管肉瘤的二線化療藥物。GEM+多西他賽可作為平滑肌肉瘤和未分化多形肉瘤的二線首選化療方案，聯(lián)合化療方案較單藥有生存優(yōu)勢。CHOI等[22]回顧性調(diào)查2009-2014年228例接受GEM和多西他賽(GD)聯(lián)合治療的軟組織肉瘤患者，ORR為15.6%(34/218)，平滑肌肉瘤的ORR為26.3%，OS為10.3個月，PFS為3.3個月。GD治療對晚期軟組織肉瘤尤其是平滑肌肉瘤有較好的療效。DUCOULOMBIER等[23]系統(tǒng)回顧已發(fā)表的試驗，發(fā)現(xiàn)單獨用GEM和聯(lián)合GEM-多西他賽在子宮及非子宮平滑肌肉瘤的預(yù)防使用都較有效(1B；1)。GEM-多西他賽在未選擇的軟組織肉瘤的預(yù)防上較有效(1B；1)。

西班牙進行的有關(guān)尤文肉瘤的試驗驗證，GEM和多西他賽(G/D)在新確診的高?；颊咧杏休^好的療效[24]。高?；颊?轉(zhuǎn)移性、軸骨盆原發(fā)或骨髓微轉(zhuǎn)移)接受2個窗口期的G/D。對G/D有客觀反應(yīng)(OR)的患者在完成mP6后接受12個周期的G/D。發(fā)現(xiàn)43例高?；颊?年總生存率為55.0%(95%CI：41%～74%)，無事件生存(EFS)率50.0%(95%CI：36%～68%)。標準風(fēng)險(SR)患者的5年OS和EFS比率為76.0%(95%CI：57%～100%)和71.0%(95%CI：54%～94%)。18歲以下的患者5年OS率為74.0%(95%CI：56%～97%)，18歲以上OS率為31.0%。

7 膀胱癌

針對可手術(shù)的膀胱癌，無論是新輔助或輔助化療，4周期的GEM+順鉑都是標準方案。GEM一線和二線治療局部進展或轉(zhuǎn)移性膀胱癌。一線治療首選GEM+順鉑，出現(xiàn)腎功能不全或活動狀態(tài)差時選擇GEM+卡鉑，也可選擇用GEM單藥或GEM+紫杉醇。二線治療：標準治療包括GEM單藥，也可選擇GEM+紫杉醇或GEM+順鉑。GEM維持治療用于轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者也有相關(guān)研究[25]。對轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者進行標準鉑-GEM治療后，進行了GEM單藥維持治療(1 000 mg/m2，第1、8天，每3周)。對88例轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者進行回顧性評估的結(jié)果表明，GEM維持治療有助于生存。

8 宮頸癌

2017年NCCN指南指出：宮頸癌一線化療中，包括順鉑+GEM方案，但推薦程度較低(3類證據(jù))；二線化療中，可選擇單藥GEM方案。2009年MONK等[26]報道了一項用4種化療方案治療宮頸癌的研究。513例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者入組，設(shè)立紫杉醇+順鉑(PC)為對照組，其余3組分別為長春瑞濱+順鉑(VC)，GEM+順鉑(GC)，拓撲替康+順鉑(TC)。4組響應(yīng)率：PC為29.1%，VC為25.9%，GC為22.3%，TC為23.4%；死亡危險比：VC為1.15，GC為1.32，TC為1.26；PFS的風(fēng)險比：VC為1.36，GC為1.39，TC為1.27。VC、GC、TC的OS未優(yōu)于PC組，PC響應(yīng)率、PFS和死亡危險比更好。

9 其他腫瘤

對于其他腫瘤，NCCN指南推薦以下治療方案。子宮癌一線治療可選方案有GEM聯(lián)合多西他賽[27]或GEM單藥[28]。睪丸癌二線治療可選擇GemOX(GEM+奧沙利鉑)；胸腺癌二線方案可選GEM單藥；惡性間皮瘤二線治療可選GEM+順鉑；彌漫大B淋巴瘤二線治療可選方案：GDP(順鉑+GEM+強的松)、GemOX(GEM+奧沙利鉑)或長春瑞濱(Gem+Vin)，可聯(lián)用利妥昔抗體。二線治療外周T細胞淋巴瘤可選用以下聯(lián)合方案：GDP、GemOX(GEM+奧沙利鉑)、GEM+長春瑞濱+阿霉素(GVD)；NKT淋巴瘤一線方案為GELOX(Gem+培門冬酶+奧沙利鉑)；膽囊癌及膽管癌的一線治療方案Gem/Cis，Gem/奧沙利鉑，Gem/卡培他濱。GEM+順鉑方案已在轉(zhuǎn)移或晚期食管癌患者中進行了Ⅱ期臨床研究[29-30]，證實有效，NCCN尚未推薦。肝癌的治療選用卡培他濱+奧沙利鉑、GEM+奧沙利鉑都有一定疾病控制率，但不改善生存(ESMO不推薦)。

10 小 結(jié)

GEM是一種廣譜抗腫瘤藥，在NCCN、ESMO等指南均有推薦?？膳c鉑類、紫杉醇、長春瑞濱、埃羅替尼等藥物聯(lián)合使用。聯(lián)合應(yīng)用往往效果更佳，但不良反應(yīng)也隨之增大。GEM較為常見的不良反應(yīng)包括：呼吸困難，白細胞、紅細胞和血小板計數(shù)低，惡心嘔吐，轉(zhuǎn)氨酶升高，皮疹，皮膚瘙癢，脫發(fā)，血尿和蛋白尿，有類似流感的癥狀，水腫，發(fā)燒，納差，頭痛，睡眠障礙，疲倦，咳嗽，流鼻涕，腹瀉等。更應(yīng)重視骨髓抑制、過敏反應(yīng)，肝腎功能不全者要慎用，禁與放射治療同時聯(lián)合應(yīng)用。除上述常見的不良反應(yīng)外，近年來也報道了一些較為少見的不良反應(yīng)，值得臨床工作者加以注意。尤其是心血管系統(tǒng)方面，有引起冠狀動脈缺血(包括冠狀動脈痙攣和急性下壁心肌梗死)的報道，其機制可能與GEM引起的內(nèi)皮功能障礙和冠狀動脈血栓形成有關(guān)[31]。此外，GEM應(yīng)用還可能導(dǎo)致心肌病[32]、溶血性尿毒癥綜合征[33]、頸動脈炎癥[34]等副作用。另一方面，上述不良反應(yīng)的出現(xiàn)有時亦有其積極的一面，例如2017年一項GEM于84例轉(zhuǎn)移性胰腺癌的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，其并發(fā)的化療誘導(dǎo)中性粒細胞減少癥是一個獨立的良好預(yù)后因子?；熀?，未發(fā)生中性粒細胞減少癥的中位生存期僅170 d，而發(fā)生1～2級中性粒細胞減少癥的患者生存期達到301 d，發(fā)生3級中性粒細胞減少癥的患者生存期達到406 d，這從另外一個角度提示予胰腺癌患者足夠劑量GEM化療的必要性[35]。綜上所述，GEM是一種廣譜的抗腫瘤藥，但也應(yīng)熟悉和正視GEM的不良反應(yīng)。才能在臨床工作中加以正確應(yīng)用，以達到盡可能好的治療效果。