2型糖尿病與消化系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)展*

孫一嬋，李東哲，王丹丹，宋妤軒，宋成軍，陳志宏

（承德醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)教研室，河北承德 067000）

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)，又稱(chēng)非胰島素依賴(lài)型糖尿病，胰島素分泌不足和胰島素抵抗是其主要發(fā)病機(jī)理。惡性腫瘤是一種具有侵襲性和轉(zhuǎn)移性的疾病，主要是由于異常細(xì)胞無(wú)休止和無(wú)序的分裂和增殖，導(dǎo)致宿主的組織和器官永久性損害，最終導(dǎo)致機(jī)體死亡。消化系統(tǒng)惡性腫瘤（digestive system carcinoma，DSC)主要包括消化管和消化腺腫瘤，其中以胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、肝癌等較為常見(jiàn)[1]。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人口老齡化的加劇，2型糖尿病在全世界范圍內(nèi)呈快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，與此同時(shí)，消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率也呈迅速上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人類(lèi)的生命安全和健康。近年來(lái)，學(xué)者們對(duì)二者的關(guān)系越來(lái)越重視，國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)研究表明，2型糖尿病是惡性腫瘤發(fā)生的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素，并且影響患者預(yù)后。本文就2型糖尿病與消化系統(tǒng)惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步研究二者的關(guān)系提供方向和思路。

1 2型糖尿病和消化系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病的共同危險(xiǎn)因素

1.1 年齡 最新流行病學(xué)資料顯示，2型糖尿病與大多數(shù)消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率都是伴隨著年齡的增加而上升的，年齡越大，患病率越高。隨著全球老齡化的日益加劇[2]，2型糖尿病與絕大多數(shù)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤的患病率都呈逐漸上升趨勢(shì)。

1.2 肥胖 肥胖者體內(nèi)脂肪細(xì)胞體積增大并且數(shù)量增多，內(nèi)臟脂肪過(guò)度堆積，脂解作用增強(qiáng)，血中游離脂肪酸（free fat acid，F(xiàn)FA）及其受體G蛋白偶聯(lián)受體40（GTP-binding protein coupling receptor 40，GPR40）的分泌增加。GPR40是一種七次跨膜受體，在FFA的刺激下，可通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素的分泌。肥胖患者血漿中FFA長(zhǎng)期處于高水平狀態(tài)，可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞長(zhǎng)期大量分泌胰島素而出現(xiàn)胰島功能障礙，進(jìn)而引起胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝異常、糖耐量降低、高胰島素血癥等一系列的變化。因此，肥胖是2型糖尿病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。此外，GPR40還被認(rèn)為與某些消化系統(tǒng)惡性腫瘤有關(guān)[3]。Yonezawa等[4]研究發(fā)現(xiàn)，GPR40與細(xì)胞增殖有關(guān)，GPR40的增加不僅刺激腫瘤細(xì)胞的增殖，而且能夠協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫抑制，從而促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生。肥胖患者發(fā)生消化系統(tǒng)惡性腫瘤的促進(jìn)機(jī)制，還可能與脂聯(lián)素水平下降和瘦素水平升高等有關(guān)[5]。

1.3 高脂高糖飲食 隨著經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展，近年來(lái)，我國(guó)傳統(tǒng)的膳食結(jié)構(gòu)正在發(fā)生改變，高脂高糖的攝入量迅速增加，谷類(lèi)和蔬菜類(lèi)的攝入量迅速下降。飽和脂肪酸的過(guò)量攝入，被認(rèn)為是消化系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素之一[6]，而高熱量是結(jié)直腸癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素之一[7]。多攝入富含維生素和纖維素的新鮮蔬菜和水果可以降低罹患消化系統(tǒng)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[8]。2型糖尿病的發(fā)病與高脂、高熱量的飲食關(guān)系密切。Malik等[9]的研究表明，食用精加工谷類(lèi)、紅肉等為主的膳食會(huì)增加2型糖尿病的罹患風(fēng)險(xiǎn)，而采用“均衡膳食模式”，即以水果、蔬菜、菌藻、豆類(lèi)等為主的膳食可降低2型糖尿病的患病率，這可能與這些食物富含維生素、纖維素、有機(jī)酸等有關(guān)[10]。

2 2型糖尿病誘發(fā)消化系統(tǒng)惡性腫瘤的可能機(jī)制

2.1 高血糖狀態(tài) 20世紀(jì)初，Warburg等[11]發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的葡萄糖利用率要比健康細(xì)胞高，絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞依靠糖酵解作用來(lái)獲得能量。長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致毛細(xì)血管的通透性下降，無(wú)氧酵解增強(qiáng)[12]，糖酵解能力較強(qiáng)的惡性腫瘤細(xì)胞更能適應(yīng)這種高血糖狀態(tài)而存活下來(lái)。高血糖還可使體內(nèi)產(chǎn)生大量的氧自由基，誘導(dǎo)活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的蓄積，通過(guò)直接損傷DNA和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的間接作用，引起基因突變，從而使細(xì)胞無(wú)限增殖，誘發(fā)消化系統(tǒng)惡性腫瘤[13]。Han等[14]的研究結(jié)果表明，高血糖可通過(guò)誘導(dǎo)表皮生長(zhǎng)因子（EGF）表達(dá)和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的轉(zhuǎn)錄，來(lái)促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞增殖。

2.2 高胰島素血癥及胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF） 胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGF）是重要的促有絲分裂因子[15]，主要由肝臟細(xì)胞和肝外組織細(xì)胞產(chǎn)生。糖尿病患者由于機(jī)體代償性分泌過(guò)多的胰島素而產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定，高水平的胰島素可抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（IGFBP）的合成[16]，導(dǎo)致IGFBP減少，使循環(huán)中游離的IGF-1分泌增加，IGF-1和IGFBP相結(jié)合，進(jìn)一步激活了促絲裂素活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇-3-激酶蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，抑制凋亡，促進(jìn)腫瘤的形成、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移[17]。因此，有學(xué)者認(rèn)為高胰島素血癥是連接2型糖尿病和消化系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生的橋梁[18]，血清中高胰島素水平可通過(guò)多種途徑促進(jìn)腸道細(xì)胞增殖，最終誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生[19]。

2.3 免疫系統(tǒng)損害 機(jī)體抗腫瘤免疫機(jī)制主要有體液免疫、細(xì)胞免疫和細(xì)胞因子三方面[20]。2型糖尿病患者體內(nèi)細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能失衡，T淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)，導(dǎo)致機(jī)體抗腫瘤能力降低，進(jìn)而誘發(fā)消化系統(tǒng)惡性腫瘤[20]。此外，2型糖尿病患者免疫功能下降，導(dǎo)致其免疫監(jiān)視作用削弱，即使轉(zhuǎn)化細(xì)胞的免疫源性很高，也仍能逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[14]。

2.4 微量元素 2型糖尿病可導(dǎo)致患者體內(nèi)多種微量元素，如硒、錳、鉻等的代謝失衡，而這些微量元素的異常是促進(jìn)消化系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生的原因之一，尤其是硒元素與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[21]。

2.5 藥物 臨床上胰島素治療導(dǎo)致的外源性高胰島素可能促進(jìn)消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生。Yang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，接受長(zhǎng)期胰島素治療(不少于1年)的2型糖尿病患者，患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯上升。Zhang等[23]研究表明，胰島素可協(xié)同缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)增加胰腺癌細(xì)胞的活力，進(jìn)而影響胰腺癌的進(jìn)程。此外，一些具有肝毒性的口服降糖藥，可對(duì)肝臟造成損傷，可在一定程度上促進(jìn)肝癌的發(fā)生[20]。

3 2型糖尿病與某些消化系統(tǒng)惡性腫瘤的相關(guān)性

3.1 結(jié)直腸癌 結(jié)直腸癌是最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與結(jié)直腸癌有許多相同的風(fēng)險(xiǎn)因素，流行病相關(guān)資料證實(shí)，2型糖尿病是結(jié)直腸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病患者罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的1.5倍以上[24]。Woo等[25]通過(guò)在韓國(guó)進(jìn)行大規(guī)模隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與男性(OR1.47，95%CI 1.13～1.90)和女性（OR1.92，95%CI1.24～2.98)的結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。Diaz-Algorri等[26]的研究表明，對(duì)于女性2型糖尿病患者來(lái)說(shuō)，患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)更大，且更易發(fā)生近端結(jié)腸癌。

3.2 肝癌 肝癌是居全球發(fā)病率第5位的惡性腫瘤。近年來(lái)，通過(guò)對(duì)原發(fā)性肝癌的病因研究發(fā)現(xiàn)，肝癌的發(fā)生除了與乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝病等危險(xiǎn)因素有關(guān)外，與2型糖尿病的關(guān)系也非常密切。劉海行等[27]的一項(xiàng)包括了8項(xiàng)研究的前瞻性研究，共納入了845975名參與者，其中共有糖尿病患者190006例，發(fā)生肝癌者1439例，結(jié)果顯示，與非糖尿病組相比較，糖尿病組發(fā)生肝癌的比率是其2.09倍（95%CI 1.57～2.79），提示在自然人群中，2型糖尿病是導(dǎo)致肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)因素。Fu等[28]一項(xiàng)關(guān)于合并新發(fā)糖尿病的乙肝患者肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的全國(guó)性隊(duì)列研究顯示，合并有新發(fā)糖尿病的乙肝患者罹患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

3.3 胰腺癌 關(guān)于2型糖尿病與胰腺癌兩者的聯(lián)系，目前存在兩種說(shuō)法，第一種說(shuō)法認(rèn)為2型糖尿病是胰腺癌的危險(xiǎn)因素之一，另一種是糖尿病很可能是胰腺癌的首發(fā)癥狀。Song等[29]通過(guò)檢索電子數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)2014年7月1日前發(fā)表的文章進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，以研究糖尿病病程與胰腺癌發(fā)展的關(guān)系，結(jié)果顯示糖尿病患者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群會(huì)增加1.5～1.7倍。糖尿病病程≥2年的患者，患胰腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)性最高，為1.64 (95%CI1.52～1.78)，病程≥5年的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)性降低，為1.58(95%CI1.42～1.75)，病程≥10年，為1.50(95%CI 1.28-1.75)，表明糖尿病病程與胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但卻呈負(fù)相關(guān)[16]。Lai等[30]的研究顯示，糖尿病是胰腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且提示糖尿病患者過(guò)度使用胰島素會(huì)導(dǎo)致罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)性增加(OR2.20，95%CI 1.40～3.45)。

3.4 食管癌 石益海等[31]的一篇關(guān)于糖尿病與食管癌關(guān)系的Meta分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病與食管癌有關(guān)，提示糖尿病可能是食管癌的一個(gè)獨(dú)立致病危險(xiǎn)因素（OR=1.60，95%CI 1.13～2.26）。

4 小結(jié)

2型糖尿病與消化系統(tǒng)惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康，二者的關(guān)系已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。大量研究表明二者具有相關(guān)性，2型糖尿病可能是大多數(shù)消化系統(tǒng)惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素[20]。明確2型糖尿病與消化系統(tǒng)惡性腫瘤之間的相關(guān)性，不但可降低癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且可能改變糖尿病患者用藥的方式，對(duì)于預(yù)防和治療2型糖尿病以及消化系統(tǒng)的惡性腫瘤提供新的理論依據(jù)。

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