靶向術(shù)中放療在早期乳腺癌保乳術(shù)中的應(yīng)用

米 寅 綜述，石永剛 審校

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療三科 450000)

目前早期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)的治療方式是保乳術(shù)加術(shù)后全乳放療(whole breast irradiation，WBI)。WBI通常單次劑量1.8～2.0 Gy，總劑量45～50 Gy，大部分患者需要瘤床補(bǔ)量10～16 Gy，總治療時間5～7周[1]。然而，許多研究發(fā)現(xiàn)，無論是否行WBI，乳腺癌保乳術(shù)后90%復(fù)發(fā)都集中于病灶所在象限，而且同側(cè)乳腺瘤床以外區(qū)域乳腺癌的復(fù)發(fā)率與對側(cè)第二原發(fā)乳腺癌發(fā)生率相近[2]。因此，加速部分乳腺照射(accelerated partial breast irradiation，APBI)的概念應(yīng)運(yùn)而生。

靶向術(shù)中放療(targeted intraoperative radiotherapy，TARGIT)作為APBI的一種方式，利用德國蔡司公司生產(chǎn)的Intrabeam系統(tǒng)產(chǎn)生低能X射線，能夠在手術(shù)中直視下一次性給予所需的全部放射劑量，并且只照射瘤床，較WBI大大縮短了治療時間，減少了受照乳腺的體積[1]。

TARGIT的應(yīng)用方式包括兩種：一種是作為APBI單純TARGIT，即完全替代WBI；另一種是作為瘤床補(bǔ)量，TARGIT需聯(lián)合WBI。2013年一個大樣本隨機(jī)對照研究TARGIT-A試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)單純TARGIT在部分早期乳腺癌患者中有可能取代WBI，單純TARGIT組患者在整體生存率、不良反應(yīng)等方面不差于WBI組[3]。然而由于隨訪時間較短，局部復(fù)發(fā)率較高等問題，該結(jié)論遭到一些學(xué)者的質(zhì)疑[4]。其后不少研究都發(fā)現(xiàn)TARGIT在早期乳腺癌治療中的價值[5-6]，北美許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)已經(jīng)將TARGIT應(yīng)用于臨床[7]。但目前沒有任何共識推薦TARGIT能夠在臨床上完全代替WBI，另外TARGIT具體適用于哪些患者，也缺少統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本文將TARGIT的設(shè)備特點(diǎn)、技術(shù)優(yōu)勢，尤其是單純TARGIT的適用人群、國內(nèi)外研究中的最新熱點(diǎn)問題作一綜述，以期為臨床中TARGIT的應(yīng)用提供一定依據(jù)和指導(dǎo)。

1 TARGIT的設(shè)備特點(diǎn)

Intrabeam系統(tǒng)的組成包括一個僅質(zhì)量為1.6 kg的小型X射線放射源、能夠360°自由移動的電子閥定位支架、簡易便捷的控制平臺。其中X射線放射源有一個長10 cm直徑3.3 mm的探針，加速的電子在探針的末端打靶后釋放出劑量分布均勻的低能X射線(50 kV)。受照組織通過球形適配器與放射源保持固定的距離，以保證劑量的均一性。根據(jù)患者瘤腔的大小可以選擇與之匹配的適配器，目前球形適配器的直徑范圍為1.5～5.0 cm。劑量率因球形適配器的直徑不同而不同，適配器直徑越大治療需要的時間越長，通常需要20～45 min。另外，Intrabeam系統(tǒng)劑量衰減迅速，瘤床表面接收劑量為20 Gy時，瘤床外1 cm深度的組織接收的劑量只有5～7 Gy[3]。因此手術(shù)室不需要特別的防護(hù)即可用于開展該技術(shù)[4]。

2 TARGIT的優(yōu)勢

TARGIT作為目前最常用的移動術(shù)中放療技術(shù)，其優(yōu)勢包括以下幾個方面：(1)無論作為瘤床補(bǔ)量還是完全替代WBI，TARGIT都縮短了總的治療時間。這無疑增加了患者的依從性[2]；(2)傳統(tǒng)的治療模式中，術(shù)后數(shù)周甚至數(shù)月后才能開始輔助化療或放療。而TARGIT直接在術(shù)中對瘤床進(jìn)行照射，降低了殘留腫瘤細(xì)胞增殖的風(fēng)險[8]；(3)有研究報道，在接受外照射瘤床補(bǔ)量的患者中，24%～88%會發(fā)生瘤床照射偏差。TARGIT在術(shù)中直視下對瘤床進(jìn)行照射，因而不存在常規(guī)術(shù)后放療因患者擺位、運(yùn)動，瘤床界定等因素導(dǎo)致的照射偏差[9]；(4)術(shù)中的瘤床血供和氧合狀態(tài)良好，因而對放療更加敏感[9]；(5)由于劑量衰減迅速，TARGIT減少了皮膚及周圍器官的受照劑量。(6)TARGIT可能改變了瘤床的微環(huán)境，從而控制腫瘤細(xì)胞的增殖[9]。

同時有研究也提出了TARGIT的缺點(diǎn)：延長手術(shù)時間，放療時缺少最終的病理結(jié)果，需要人員培訓(xùn)，設(shè)備昂貴，腫瘤靶區(qū)(CTV)定義和受量的不確定性等[2,4]。相比之下，TARGIT更加明顯的優(yōu)勢則可能直接影響患者的依從性、治療效果和不良反應(yīng)。

3 TARGIT的適用患者

美國放射腫瘤協(xié)會(American Society for Radiation Oncology，ASTRO)和歐洲放射腫瘤協(xié)會(European Society for Radiotherapy and Oncology，ESTRO)分別于2009、2010年對APBI適用患者給出了各自的建議[10-11]。他們根據(jù)不同的風(fēng)險因素設(shè)定了“適合”“可能適合”“不適合”3組。ESTRO建議適合患者的標(biāo)準(zhǔn)包括：>50歲，浸潤性導(dǎo)管癌或其他良好的組織類型，腫瘤分期及大小T1～2(≤3 cm)，淋巴結(jié)陰性，切緣大于或等于2 mm，激素受體狀態(tài)不限制[11]。ASTRO則在年齡、腫瘤大小、激素受體狀態(tài)上要求更加嚴(yán)格。盡管兩個共識最初的建議主要是基于多導(dǎo)管組織間插植近距離放療，沒有專門針對術(shù)中放療，但是有學(xué)者認(rèn)為他們的標(biāo)準(zhǔn)適用于術(shù)中放療。LEONARDI等[12-13]分別按照ESRTO和ASTRO的建議將ELOIT試驗(yàn)中接受電子線術(shù)中放療的1 822例患者分為“適合組”“可能適合組”“不合適組”。研究發(fā)現(xiàn)兩項(xiàng)共識的“不適合組”患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯高于其他兩組，區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率與其他兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ASTRO標(biāo)準(zhǔn)的“適合組”、“可能適合組”、“不適合組”患者同側(cè)乳腺復(fù)發(fā)率分別為1.5%、4.4%、8.8%(P=0.000 3)。ESTRO標(biāo)準(zhǔn)的3組患者同側(cè)乳腺復(fù)發(fā)率分別為1.9%、7.4%、7.7% (P=0.001)。由此可見盡管標(biāo)準(zhǔn)不同，兩項(xiàng)共識都能夠篩選出適合和不適合做APBI的患者，在局部復(fù)發(fā)率上ESTRO沒能區(qū)分出“可能適合組”和“不適合組”。此外TARGIT-A試驗(yàn)[3]的入組標(biāo)準(zhǔn)較ESTRO、ASTRO又更寬松：患者年齡大于或等于45歲，浸潤性導(dǎo)管癌，腫瘤分期及大小T1～2(≤3.5 cm)，淋巴結(jié)、激素受體狀態(tài)不限制。該研究還提出了風(fēng)險適用性原則：單純TARGIT患者如果最終病理提示有不良因素(腫瘤距切緣小于1 mm、廣泛導(dǎo)管原位癌、浸潤性小葉癌、淋巴結(jié)陽性、廣泛淋巴管浸潤等)，則術(shù)后仍需行WBI。2017年ASTRO更新了APBI適合患者標(biāo)準(zhǔn)，特別加入了對術(shù)中放療的考慮，建議適用患者標(biāo)準(zhǔn)為：≥50歲，切緣大于或等于2 mm，腫瘤分期Tis或T1，部分導(dǎo)管原位癌[14]?？梢妴渭僒ARGIT主要適用于早期低危的乳腺癌患者，具體適合的標(biāo)準(zhǔn)目前還沒有達(dá)成統(tǒng)一，有待更多的研究，ASTRO 2017年的標(biāo)準(zhǔn)可以作為參考。

4 國外相關(guān)研究

4.1治療效果 TARGIT-A試驗(yàn)[3]是1項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對照非劣效性研究。該研究的目的是比較早期乳腺癌單純TARGIT與傳統(tǒng)WBI的優(yōu)劣。該研究從2000年3月至2012年6月在全球33個中心共招募了3 451例乳腺癌患者。根據(jù)入組前腫瘤是否切除，這些患者被分為“獲得病理前組”(腫瘤未切除，TARGIT與保乳術(shù)同時進(jìn)行)，“獲得病理后組”(腫瘤已切除，二次手術(shù)實(shí)施TARGIT)。各組入選患者被隨機(jī)分配接受單純TARGIT 20 Gy或術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)的15～25次WBI。研究發(fā)現(xiàn)TARGIT組與WBI組的5年局部復(fù)發(fā)率分別為3.3%、1.3%(P=0.042)。盡管TARGIT組復(fù)發(fā)率較WBI組高，但5年總生存率TARGIT組與WBI組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(96.1%vs.94.7%，P=0.099)，并且在非乳腺癌病死率(心血管疾病和其他惡性腫瘤)方面WBI組明顯高于TARGIT組(3.5%vs. 1.4%，P=0.0086)。因此，該研究認(rèn)為在部分早期乳腺癌患者中單純TARGIT不差于WBI。此外值得注意的是，“獲得病理前組”中TARGIT亞組患者5年局部復(fù)發(fā)率與WBI亞組相近(2.1%vs. 1.1%，P=0.31)。而“獲得病理后組”5年局部復(fù)發(fā)率與WBI亞組的差異大于預(yù)先設(shè)定的界限值2.5%(5.4%vs. 1.7%，P=0.069)[3]。造成這種差異的原因可能是由于延遲TARGIT導(dǎo)致腫瘤再增殖，同時瘤床定位精確性較差[4]。然而該研究中位隨訪時間只有2.4年，并且單純TARGIT組局部復(fù)發(fā)率較高，沒有足夠的證據(jù)支持單純TARGIT能取代WBI。

TARGIT-A試驗(yàn)之后，一些研究也發(fā)現(xiàn)單純TARGIT在早期乳腺癌治療中的價值[5-6]。TARGIT-R試驗(yàn)[5]回顧性研究了北美地區(qū)2007-2013年間接受TARGIT的乳腺癌患者822例。中位隨訪時間23.3個月。15例患者死亡，其中1例死于乳腺癌。其中537例(79%)患者接受單純TARGIT，該組局部復(fù)發(fā)率2.4%。ABBOTT等[6]研究了100例接受保乳術(shù)和TARGIT的乳腺癌患者，其中83例(83%)行單純TARGIT，其余患者因存在高危因素行術(shù)后WBI。中位隨訪時間1年，只有2例患者局部復(fù)發(fā)。該兩項(xiàng)研究均為回顧性非隨機(jī)對照研究，盡管部分入組患者并不符合低危乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)，短期隨訪仍然獲得了良好的局控率。但整體隨訪時間均較短，治療效果有待更長期的觀察。

為了比較單純術(shù)中放療與WBI的優(yōu)劣，2015年1項(xiàng)Meta分析[15]納入了2項(xiàng)隨機(jī)對照研究和2項(xiàng)非隨機(jī)對照研究，共5 415例患者。研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中放療組患者局部復(fù)發(fā)率明顯高于WBI組 (RR=2.83,95%CI:1.23～6.51)， 然而納入的研究異質(zhì)性明顯(I2=58.5%,P=0.065)，總體病死率二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.88,95%CI：0.66～1.17)。研究認(rèn)為術(shù)中放療組局部復(fù)發(fā)率高可能是由于一些具有高危因素不適合術(shù)中放療的患者被加入研究導(dǎo)致的。由于納入的研究在患者特征、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、放療技術(shù)(3項(xiàng)研究為電子線術(shù)中放療，1項(xiàng)研究為TARGIT)、隨訪時間等方面存在明顯異質(zhì)性，所以仍然不能對術(shù)中放療與WBI 的優(yōu)劣下定論。

4.2不良反應(yīng) TARGIT-A試驗(yàn)比較了單純TARGIT組與傳統(tǒng)WBI組患者的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)兩組總的不良反應(yīng)發(fā)生率相似(3.3%vs. 3.9%，P=0.44)[16]，然而在3～4級皮膚并發(fā)癥發(fā)生率方面，TARGIT組明顯低于WBI組(0.23%vs. 0.75%，P=0.029)[3]。研究認(rèn)為單純TARGIT在毒副反應(yīng)發(fā)生率方面優(yōu)于WBI。ZUR等[17]研究了395例行TARGIT治療的乳腺癌患者術(shù)后1年內(nèi)并發(fā)癥的發(fā)生情況，其中108 (27.3%)例患者出現(xiàn)并發(fā)癥，3～4級并發(fā)癥發(fā)生率5%。其他一些研究也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果[18-21]。盡管這些研究中單純TARGIT患者的比例不同，患者的基本特征也有差異，但不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，TARGIT在早期乳腺癌治療中安全可靠。長期不良反應(yīng)的相關(guān)研究較少，有待觀察。

4.3美容效果 有研究發(fā)現(xiàn)，TARGIT治療后乳腺的美容效果優(yōu)于傳統(tǒng)WBI[22]。KESHTGAR等[22]選取了342例乳腺癌患者，其中178例患者接受TARGIT治療，164例患者行WBI。所有患者在治療前及治療后前5年每年均拍攝一張乳腺的正位數(shù)字照片。研究者利用一款叫做乳腺癌保乳術(shù)美容效果的軟件對這些照片進(jìn)行分析。乳腺的美容效果依據(jù)所得分?jǐn)?shù)劃分為優(yōu)、良、中、差4個等級。研究發(fā)現(xiàn)治療后第1年TARGIT組乳腺美容效果獲得優(yōu)良的患者是WBI組的 2.07倍(OR=2.07，95%CI：1.12～3.85，P=0.021)。第二年的觀察結(jié)果TARGIT組同樣優(yōu)于WBI組(OR=2.11，95%CI：1.0～4.45，P=0.05)，除去患者年齡、腫瘤大小和腫瘤級別的影響，這種優(yōu)勢仍然存在。KEY等[21]利用患者自評和醫(yī)生評價的方式對接受TARGIT治療的乳腺癌患者的乳腺美容效果進(jìn)行評分，根據(jù)得分劃分為優(yōu)、良、中、差4個級別。評估時間為治療后第36個月。研究發(fā)現(xiàn)單純TARGIT組患者平均得分均為優(yōu)。兩項(xiàng)研究盡管評估方式不同，TARGIT都得到了良好的美容效果。這可能與TARGIT劑量衰減迅速，瘤床周圍乳腺組織受照劑量和體積小有關(guān)。

5 國內(nèi)相關(guān)研究

國內(nèi)TARGIT相關(guān)研究較少，但結(jié)果與國外研究相似。熊英等[23]回顧分析30例早期乳腺癌保乳術(shù)患者，根據(jù)病理因素其中5例行單純TARGIT，25例TARGIT作為瘤床補(bǔ)量。隨訪時間20個月，無嚴(yán)重3、4級不良反應(yīng)，美容效果優(yōu)良率為50%，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。朱見等[24]研究了43例早期乳腺癌患者，全部行保乳術(shù)聯(lián)合TARGIT，術(shù)中給予瘤床20 Gy劑量，其中5例術(shù)后加WBI，中位隨訪時間為29個月。術(shù)后1例發(fā)生切口感染，5例出現(xiàn)術(shù)后積液，4例出現(xiàn)放射區(qū)皮膚疼痛，2周后自行緩解。短期隨訪所有患者患側(cè)乳房滿意度優(yōu)良率為93%，總生存率、無復(fù)發(fā)生存率和無轉(zhuǎn)移生存率均為100%。以上研究均提示早期乳腺癌患者保乳術(shù)聯(lián)合TARGIT安全可行，局布控制率良好。但這兩項(xiàng)研究均為單臂研究，且隨訪時間短，標(biāo)本量小，TARGIT在中國人群中的價值還需要更多的研究。

6 總結(jié)與展望

TARGIT的問世無疑為早期乳腺癌患者帶來了新的希望。TARGIT較傳統(tǒng)治療方式縮短了總的治療時間，提高了治療精度，降低周圍組織損傷，目前大多數(shù)研究認(rèn)為其治療效果不差于傳統(tǒng)治療方式，并且在不良反應(yīng)，美觀效果方面都有一定的優(yōu)勢。同時需注意，單純TARGIT主要適用于早期低危的患者，目前具體哪些患者適合接受單純TARGIT還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。保乳術(shù)和TARGIT應(yīng)同步進(jìn)行，術(shù)后病理若存在高危因素，則仍需行WBI。目前的研究仍有一定的局限性，標(biāo)本量最大的TARGIT-A試驗(yàn)中最長的隨訪時間只有5年，并且局部復(fù)發(fā)率較高也無法回避，ASTRO 2017年的APBI共識也只推薦TARGIT用于臨床試驗(yàn)，可見長期的隨訪，嚴(yán)格入組標(biāo)準(zhǔn)的大樣本隨機(jī)對照研究仍然是必要的。

此外，TARGIT在乳腺癌中的應(yīng)用似乎還不限于此。TARGIT在乳腺癌瘤床補(bǔ)量、再程放療、老年乳腺癌患者中的應(yīng)用也得到越來越多重視，初步研究肯定了TARGIT的價值[25-27]。TARGIT的應(yīng)用前景值得期待。