糖尿病心血管自主神經(jīng)病變機制及心血管結(jié)局*

曾圣強 綜述，肖春慶，朱 敏，吳延慶 審校

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科 330006)

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)、生活方式的改變及城鎮(zhèn)化趨勢日益明顯，到2030年全球成人糖尿病人群將占世界人口的7.7%，約4.39億成人罹患糖尿病。2010～2030年間，發(fā)展中國家成人糖尿病患者將增長69%，而發(fā)達國家預(yù)計將增長20%[1]。毋庸置疑，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率將明顯增加。糖尿病作為心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的危險因素，與冠狀動脈性心臟病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其血管病變受到臨床醫(yī)師的普遍重視；而其對心血自主神經(jīng)系統(tǒng)的損害卻普遍被忽略。糖尿病神經(jīng)病變(diabetic neuropathies,DN)是1型及2型糖尿病患者的常見慢性并發(fā)癥。心血管自主神經(jīng)病變(cardiovascular autonomic neuropathy,CAN)是一種廣泛對稱的多神經(jīng)病變，屬于DN之一，有重要臨床意義。自主神經(jīng)系統(tǒng)包括交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)，兩者間的作用既相互獨立，又相互協(xié)調(diào)，可協(xié)同控制心率、心輸出量、心血管的收縮舒張及電生理活動。支配心臟及血管的自主神經(jīng)纖維損傷可引起CAN并導(dǎo)致血流動力學(xué)紊亂，而在CAN的早期，甚至是亞臨床階段，主要表現(xiàn)為心率變異性(heart rate variability,HRV)下降[2]。

1 發(fā)病機制

糖尿病CAN的發(fā)病機制十分復(fù)雜，具體機制尚不清楚。其中涉及血糖控制情況、糖尿病病程影響、年齡相關(guān)的神經(jīng)元退變，以及其他因素如血壓、血脂水平、體質(zhì)量等多種因素的相互作用[3]，而高血糖是CAN病理過程的始動因素[4]。研究表明高糖毒性及受損的胰島素信號與其他危險因素的相互作用，可通過激活細胞多種信號途徑而影響細胞代謝活動。此種病理變化可導(dǎo)致神經(jīng)纖維的節(jié)段性脫髓鞘改變、沃勒變性、微血管病變等結(jié)構(gòu)性病變，同時也可引起背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元凋亡，最終出現(xiàn)有髓鞘及無髓鞘的神經(jīng)纖維的缺失而發(fā)生CAN[5]。

高糖毒性主要表現(xiàn)為高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激引起線粒體合成過多自由基，而抗氧化系統(tǒng)作用不足則可引起各種損傷信號途徑的激活。其中機制包括晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGE)的形成增多，可溶性AGE受體下調(diào)，以及多元醇醛糖還原酶信號、環(huán)氧合酶2(COX-2)及多聚ADP-核糖聚合酶等的激活[6]。同時還伴隨著Na+/K+-ATP泵功能改變、過氧亞硝基亞合成及蛋白質(zhì)硝化[7]；從而引起神經(jīng)元活性、胞膜通透性、線粒體及內(nèi)皮功能損傷。高血糖毒性作用還可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致未折疊及錯誤折疊蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)堆積及保護性信號級聯(lián)反應(yīng)-未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)的激活[8]。通過UPR可促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的修復(fù)，但過于強烈或持續(xù)時間過長的刺激可導(dǎo)致UPR超負荷，并激活腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(tumor necrosis factor receptor-associated factor 2,TRAF)及凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1介導(dǎo)的凋亡過程，從而誘導(dǎo)c-Jun氨基端激酶激活、線粒體膜極化及半胱天冬酶原的清除，并促進細胞色素C及鈣離子(Ca2+)向胞外釋放[5]。此外，神經(jīng)灌注及C肽信號途徑損傷，糖酵解及三羧酸循環(huán)作用減弱，氧化還原狀態(tài)的改變及Ca2+平衡紊亂等也是其損傷的機制[5-6]。

2 心血管結(jié)局

2.1HRV下降 HRV是衡量相鄰兩次心跳間期生理性變化的指標(biāo)，同時受到心臟交感和副交感神經(jīng)的控制[9]。機體通過對心率的調(diào)節(jié)來滿足即刻代謝活動對能量的需求，心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)對心率的調(diào)節(jié)能力表現(xiàn)為HRV。HRV可反映出心臟對各種代謝變化的適應(yīng)能力。當(dāng)心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)受損可導(dǎo)致HRV下降，進一步表現(xiàn)為心臟的適應(yīng)能力減弱。研究發(fā)現(xiàn)HRV下降與糖尿病患者心室舒張功能減退相關(guān)[10]。HRV下降的CAN患者其心率可在正常范圍，而HRV受損常常是CAN患者的首發(fā)表現(xiàn)，臨床中往往通過囑患者進行深呼吸動作評估其HRV[11]。

2.2心率恢復(fù)延遲 跑步機運動后的心率恢復(fù)(heart rate recovery,HRR)指標(biāo)常用于CAN的診斷，并可測量24 h HRV。HRR是指進行劇烈運動過程中達到運動峰值時心率，與達到運動峰值即刻終止運動1 min時心率之間的差值[12]。為臨床評價CAN患者心臟自主功能的一項新指標(biāo)，尤其適用于運動后副交感神經(jīng)功能的評估。研究認為HRR是心血管疾病、總病死率的強預(yù)測因子，獨立于其他心血管危險因素[13]。此外,HRR異常還與高血糖、低密度脂蛋白(LDL)水平、靜態(tài)心率(resting heart rate,RHR)及最快心率相關(guān)，規(guī)律運動鍛煉可改善HRR異常及心臟自主神經(jīng)病變[12,14]。

2.3靜息心動過速 在心臟迷走神經(jīng)損傷的CAN患者，交感神經(jīng)相對占優(yōu)勢，RHR通常維持在90～100次/min，偶爾可達130次/min[15]。當(dāng)患者僅僅表現(xiàn)為副交感神經(jīng)受損時，RHR可明顯增加[15]。但隨著病情進展且交感及副交感神經(jīng)同時受累時，RHR趨向于在正常范圍,但仍高于健康人,其原因是副交感神經(jīng)損傷較交感神經(jīng)更為嚴(yán)重。TANG等[16]發(fā)現(xiàn)RHR與CAN獨立相關(guān)，并在糖尿病人群中其對CAN的預(yù)測價值很高，有助于早期發(fā)現(xiàn)及診斷CAN。心率對運動、精神刺激及睡眠的反應(yīng)性變差而表現(xiàn)為心率固定，則往往意味著嚴(yán)重的CAN。

2.4運動耐量減退 當(dāng)CAN患者進行劇烈運動時，其心臟交感神經(jīng)對心率、血壓及心輸出量的增加受限，無法滿足機體此時的能量需求，因而出現(xiàn)活動耐量下降[3]。并且CAN患者進行劇烈活動時較健康人更易出現(xiàn)低血壓或高血壓等血壓不穩(wěn)定表現(xiàn)，尤其是在進行運動的初始階段[17]。因此對于CAN患者，在運動進行前需對心臟的適應(yīng)能力進行評估。同時由于CAN患者體溫調(diào)節(jié)能力受損，應(yīng)避免在溫度過高或過低的環(huán)境中運動[17]。

2.5圍術(shù)期心血管不良事件 糖尿病患者圍術(shù)期心血管事件發(fā)生率及病死率較非糖尿病患者高2～3倍[18]。術(shù)中麻醉操作可引起人體血管舒張及心臟的負性變時作用，然而由于心血管自主神經(jīng)的代償作用，通過反射性引起血管收縮及心率增加可維持機體血流動力學(xué)穩(wěn)定。但CAN患者心血管自主神經(jīng)功能受損或低下，無法代償麻醉操作引起的血流動力變化，尤其是在麻醉的誘導(dǎo)階段，而在完成氣管插管的麻醉維持階段及拔管后的麻醉蘇醒階段的影響則較小[3,19]。此外，CAN患者術(shù)中易發(fā)生嚴(yán)重的低體溫狀態(tài)，從而導(dǎo)致體內(nèi)麻醉藥代謝緩慢并蓄積，可引起麻醉程度過深及蘇醒延遲，增加患者麻醉風(fēng)險[20]。因此，CAN應(yīng)作為麻醉醫(yī)師對糖尿病患者術(shù)前風(fēng)險評估的一項指標(biāo)。

2.6非勺型血壓及直立性低血壓 在生理狀態(tài)下，血壓呈節(jié)律性波動。日間交感神經(jīng)活動增強，血壓維持在較高水平；而夜間副交感神經(jīng)占優(yōu)勢，血壓較日間下降，稱之為血壓的晝夜節(jié)律。CAN患者交感及副交感神經(jīng)活動失衡，夜間副交感神經(jīng)活動減弱，而交感神經(jīng)活動相對增強，從而導(dǎo)致夜間血壓較日間下降幅度低于10%，甚至無下降，因此CAN患者晝夜血壓節(jié)律往往表現(xiàn)為非勺型。非勺型血壓的CAN患者易出現(xiàn)左室肥厚且發(fā)生心血管事件的風(fēng)險增加。CAN患者的另一種血壓調(diào)節(jié)異常表現(xiàn)為直立性低血壓，臨床特征表現(xiàn)為從臥位改為站立位時，患者收縮壓下降大于20 mm Hg(高血壓患者為30 mm Hg)，或者舒張壓下降大于10 mm Hg[2]。對于糖尿病患者，直立性低血壓是由于失去交感舒縮血管神經(jīng)傳出神經(jīng)的支配作用，這種去神經(jīng)支配化在內(nèi)臟血管床尤為明顯[3]。此外，直立性低血壓的病理機制還包括皮膚微循環(huán)血流阻力及內(nèi)臟血管阻力的下降[2]。對運動的反射性變時作用及血壓調(diào)節(jié)能力受損也可出現(xiàn)類似直立性低血壓的情況[2]。直立性低血壓可出現(xiàn)頭暈、乏力、視物模糊、暈厥等多種臨床癥狀，不僅影響患者的生活質(zhì)量，還可導(dǎo)致患者摔倒而出現(xiàn)嚴(yán)重損傷[3]。但仍有許多患者表現(xiàn)為無癥狀性直立性低血壓。而臨床上多種藥物可加重直立性低血壓，包括血管舒張劑、利尿劑、吩噻嗪類藥物、胰島素(通過內(nèi)皮依賴性舒血管作用)及三環(huán)類抗抑郁藥等[19]。

2.7無痛性心肌缺血 冠狀動脈疾病是糖尿病的主要血管并發(fā)癥。無痛性心肌缺血是指發(fā)生急性心肌缺血的患者缺乏典型心絞痛表現(xiàn)，或類似的癥狀[11]。研究發(fā)現(xiàn)通過運動負荷試驗及動態(tài)心電圖診斷為無癥狀性心肌缺血的患者臨床結(jié)局差且存活率低[21]，對其隨訪兩年觀察到心臟死亡風(fēng)險增加了3倍。CAN患者心肌梗死的無痛性癥狀包括大汗、呼吸困難、乏力、頭暈、心悸、突發(fā)意識障礙、惡心、嘔吐等。其缺乏典型心絞痛癥狀可能是由于自主神經(jīng)病變?nèi)ジ杏X神經(jīng)化導(dǎo)致患者疼痛閾值升高，同時也可能是部分患者心理上對疼痛癥狀予以否定。因此，盡管CAN患者在活動過程中已發(fā)生心肌缺血，由于其疼痛閾值更高，對疼痛的感知能力下降，因而不能自行終止運動，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的心肌缺血，最終危及生命[19]。KANNEL等[22]研究指出糖尿病患者無痛性心肌梗死的發(fā)生率顯著高于非糖尿病患者(39%vs.22%)。NRMI-2研究結(jié)果顯示32.0%的糖尿病患者無胸痛癥狀，而有心絞痛癥狀的患者只占25.4%[23]。在1項關(guān)于無癥狀心肌缺血糖尿病患者的調(diào)查共納入1 123名2型糖尿病患者，其指出CAN可有力預(yù)測無痛性心肌缺血并阻止心血管事件的發(fā)生[24]。因此，臨床上需嚴(yán)格評估CAN患者是否合并冠狀動脈疾病。另外，心血管自主神經(jīng)功能應(yīng)作為所有糖尿病患者冠狀動脈風(fēng)險的評估指標(biāo)。

2.8心肌梗死及死亡風(fēng)險增加 糖尿病患者心肌梗死往往表現(xiàn)更為嚴(yán)重。CAN患者對心絞痛的感知能力下降可延誤其就診時間，從而導(dǎo)致患者錯過最佳血運重建時機。發(fā)生急性心肌梗后的糖尿病患者遠期存活率降低，首次主要冠狀動脈事件的存活率為38%，隨后的再發(fā)冠狀動脈事件存活率進一步下降至25%；而在非糖尿病患者上述兩組存活率數(shù)據(jù)分別為75%及50%[19]。HRV指標(biāo)是心肌梗死后死亡率的一個良好預(yù)測指標(biāo)，因此，對于心肌梗死后的糖尿病患者應(yīng)進行心血管自主功能試驗以評估其死亡風(fēng)險[25]。

2.9猝死 CAN可引起惡性心律失常而導(dǎo)致猝死。早期研究發(fā)現(xiàn)CAN患者的5年病死率為16%～50%，其死因多歸為心臟死亡，其中無癥狀性心肌缺血誘發(fā)的致命性心律失常被認為是首要死因。此外，CAN導(dǎo)致的QT間期延長也可導(dǎo)致惡性心律失常及猝死[26]。歐洲胰島素依賴型糖尿病并發(fā)癥研究(European Diabetes Insulin Dependent Diabetes Mellitus,EURODIAB IDDM)發(fā)現(xiàn)校正的QT間期延長與HRV下降相關(guān)[27]。此外，交感神經(jīng)活動增強導(dǎo)致去甲腎上腺素釋放增加及代謝改變，同時伴隨著線粒體氧化應(yīng)激及Ca2+依賴的凋亡過程，可造成心肌損傷并誘發(fā)惡性心律失常，也可能是CAN患者猝死的原因之一[19]。EURODIAB IDDM的前瞻性隊列研究納入2 787例1型糖尿病患者并隨訪7年，該研究發(fā)現(xiàn)與其他傳統(tǒng)的心血管危險因素相比，CAN是糖尿病患者死亡的最強預(yù)測因子[27]。1項納入15項研究，2 900例糖尿病患者的Meta分析結(jié)果顯示，CAN患者的死亡相對風(fēng)險為3.45(95%CI：2.66～4.47)，并且隨著心血管自主神經(jīng)異常病例數(shù)增加，其死亡相對風(fēng)險也隨之增加[28]。2項關(guān)于1型及2型糖尿病的研究也得出相似的研究結(jié)論，發(fā)現(xiàn)獨立于傳統(tǒng)危險因素的HRV及QT間期是糖尿病患者死亡的預(yù)測指標(biāo)[29-30]。ACCORD研究同樣證實CAN與2型糖尿病患者死亡相關(guān)，糖尿病CAN患者的死亡率是非CAN患者的1.55～2.14倍[31]。國外的3項大型研究[31-33]對長期2型糖尿病患者強化降糖治療作用及心血管事件發(fā)生率進行調(diào)查，結(jié)果顯示嚴(yán)格的血糖控制并不能降低心血管不良事件的發(fā)生，其中ACCORD研究則因強化降糖治療組死亡率增加而提前終止。低血糖可導(dǎo)致左心室發(fā)生惡性心率失常的閾值降低，研究還發(fā)現(xiàn)低血糖可引起健康志愿者心血管自主功能異常。強化降糖治療導(dǎo)致死亡率增加，其原因可能與低血糖導(dǎo)致心臟自主功能異常相關(guān)。

2.10心肌病 糖尿病心肌病是指糖尿病患者排除冠狀動脈疾病、高血壓及心臟瓣膜病等原因?qū)е碌男募〗Y(jié)構(gòu)及功能的異常改變[34]。其主要特點是舒張功能障礙，發(fā)生機制包括左室肥厚(左室質(zhì)量增加及向心性重構(gòu))、心肌脂毒性、氧化應(yīng)激、間質(zhì)及血管周圍纖維化、收縮儲備功能受損、心肌基質(zhì)及能量代謝改變及線粒體功能障礙[35]。CAN早期階段交感神經(jīng)活動相對增強，可通過刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起心率、每搏輸出量、外周血管阻力增加。此外，心臟在交感神經(jīng)極度活躍及局部心肌去交感神經(jīng)化的聯(lián)合作用下，可出現(xiàn)冠狀動脈血流量減少及舒張障礙，從而導(dǎo)致心臟收縮功能受損。

2.11卒中 以往研究發(fā)現(xiàn)CAN與腦血管事件相關(guān)。KO等[36]通過對1 458例2型糖尿病患者隨訪7年，發(fā)現(xiàn)CAN與缺血性卒中相關(guān)。另外1項研究發(fā)現(xiàn)交感及副交感神經(jīng)異?？深A(yù)測2型糖尿病患者卒中事件的發(fā)生[37]。

3 小 結(jié)

綜上所述，CAN在糖尿病患者中普遍存在且危害嚴(yán)重，但卻是糖尿病最常被忽略的并發(fā)癥。CAN的發(fā)病機制是多方面的，而高糖毒性作用最為重要，其主要通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激使線粒體自由基合成過多并影響細胞代謝，還可加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及UPR超負荷，從而引起神經(jīng)細胞損傷、凋亡及神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)性改變，最終導(dǎo)致心血管發(fā)生去神經(jīng)支配化，與各種心血管結(jié)局發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。CAN與圍術(shù)期心血管不良事件發(fā)生、血壓節(jié)律異常、體位性低血壓、無痛性心肌缺血、心律失常、糖尿病心肌病及卒中相關(guān)，可導(dǎo)致死亡率增加，嚴(yán)重威脅患者生命健康。多項研究已證實CAN與糖尿病患者心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，除傳統(tǒng)心血管危險因素之外，CAN是心血管疾病的獨立危險因素。因此臨床應(yīng)重視對糖尿病患者CAN的早期診斷及治療，有助于預(yù)防CAN心血管結(jié)局，降低患者死亡率。

[1]SHAW J E,SICREE R A,ZIMMET P Z.Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030[J].Diabetes Res Clin Pract,2010,87(1):4-14.

[2]VINIK A I,ERBAS T.Diabetic autonomic neuropathy[J].Handb Clin Neurol,2013,117(4):279-294.

[3]VINIK A I,ZIEGLER D.Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy[J].Circulation,2007,115(3):387-397.

[4]POP-BUSUI R.Cardiac autonomic neuropathy in diabetes:a clinical perspective[J].Diabetes Care,2010,33(2):434-441.

[5]ALBERS J W,POP-BUSUI R.Diabetic neuropathy:mechanisms,emerging treatments,and subtypes[J].Curr Neurol Neurosci Rep,2014,14(8):473.

[6]FELDMAN E L,NAVE K A,JENSEN T S,et al.New horizons in diabetic neuropathy:mechanisms,bioenergetics,and pain[J].Neuron,2017,93(6):1296-1313.

[7]STAVNIICHUK R,SHEVALYE H,LUPACHYK S,et al.Peroxynitrite and protein nitration in the pathogenesis of diabetic peripheral neuropathy[J].Diabetes Metab Res Rev,2014,30(8):669-678.

[8]O′BRIEN P D,HINDER L M,SAKOWSKI S A,et al.ER stress in diabetic peripheral neuropathy:A new therapeutic target[J].Antioxid Redox Signal,2014,21(4):621-633.

[9]METELKA R.Heart rate variability - current diagnosis of the cardiac autonomic neuropathy.A review[J].Biomed Papers Olomouc,2014,158(3):327-338.

[10]HABEK J C,LAKUSIC N,KRUZLIAK P,et al.Left ventricular diastolic function in diabetes mellitus type 2 patients:correlation with heart rate and its variability[J].Acta Diabetol,2014,51(6):999-1005.

[11]LOZANO T,ENA J.Cardiovascular autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus[J].Rev Clin Esp,2016,217(1):46-54.

[12]LIU Y,LIU S X,ZHENG F,et al.Cardiovascular autonomic neuropathy in patients with type 2 diabetes[J].J Diabetes Investig,2016,7(4):615-621.

[13]MYERS J,TAN SY,ABELLA J,et al.Comparison of the chronotropic response to exercise and heart rate recovery in predicting cardiovascular mortality[J].Eur J Cardiovasc Prev Rehabil,2007,14(2):215-221.

[14]VALENSI P,EXTRAMIANA F,LANGE C,et al.Influence of blood glucose on heart rate and cardiac autonomic function.The DESIR study[J].Diabet Med,2011,28(4):440-449.

[15]POP-BUSUI R.What do we know and we do not know about cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes[J].J Cardiovasc Transl Res,2012,5(4):463-478.

[16]TANG Z H,ZENG F,LI Z,et al.Association and predictive value analysis for resting heart rate and diabetes mellitus on cardiovascular autonomic neuropathy in general population[J].J Diabetes Res,2014,2014:7.

[17]BOULTON A J,VINIK A I,ATEZZO J C,et al.Diabetic neuropathies:a statement by the American Diabetes Association[J].Diabetes Care,2005,28(4):956-962.

[18]DIMITROPOULOS G,TAHRANI A A,STEVENS M J.Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus[J].World J Diabetes,2014,5(1):17-39.

[19]BALCIOGLU A S,MDERRISOCLU H.cardiac autonomic neuropathy:Clinical manifestations.Cardiovascular consequences,diagnosis and treatment[J].World J Diabetes,2015,6(1):80-91.

[20]KITAMURA A,HOSHINO T,KON T,et al.Patients with diabetic neuropathy are at risk of a greater intraoperative reduction in core temperature[J].Anesthesiology,2000,92(5):1311-1318.

[21]DEEDWANIA P C,CARBAJAL E V.Silent ischemia during daily life is an independent predictor of mortality in stable angina[J].Circulation,1990,81(3):748-756.

[22] KANNEL W B,ABBOTT R D.Incidence and prognosis of unrecognized myocardial infarction.An update on the Framingham study[J].N Engl J Med,1984,311(18):1144-1147.

[23]CANTO J G,SHLIPAK M G,ROGERS W J,et al.Prevalence,clinical characteristics,and mortality among patients with myocardial infarction presenting without chest pain[J].JAMA,2000,283(24):3223-3229.

[24]WACKERS F J,YOUNG L H,INZUCCHI S E,et al.Detection of silent myocardial ischemia in asymptomatic diabetic subjects:the DIAD study[J].Diabetes Care,2004,27(8):1954-1961.

[25]FRANA D A，SILVA A K,PENACHINI DA COSTA DE REZENDE BARBOSA M,et al.Application of heart rate variability in diagnosis and prognosis of individuals with diabetes mellitus:systematic review[J].Ann Noninvasive Electrocardiol,2016,21(3):223-235.

[26] TICSE A R,VILLENA J E.Association of cardiovascular autonomic neuropathy and prolonged QT interval with cardiovascular morbidity and mortality in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Rev Peru Med Exp Salud Publica,2011,28(1):83-86.

[27]VEGLIO M,BORRA M,STEVENS L K,et al.The relation between QTc interval prolongation and diabetic complications.The EURODIAB IDDM Complication Study Group[J].Diabetologia,1999,42(1):68-75.

[28]MASER R E,MITCHELL B D,VINIK A I,et al.The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes:a meta-analysis[J].Diabetes Care,2003,26(6):1895-1901.

[29]LYKKE J A,TARNOW L,PARVING H H,et al.A combined abnormality in heart rate variation and QT corrected interval is a strong predictor of cardiovascular death in type 1 diabetes[J].Scand J Clin Lab Invest,2008,68(7):654-659.

[30]SALVI V,HINGORANI P,RAMASAMY A,et al.Prediction of mortality using measures of cardiac autonomic dysfunction in the diabetic and nondiabetic population:the MONICA/KORA Augsburg Cohort Study:response to Ziegler et al[J].Diabetes Care,2008,31(10):e74.

[31]POP-BUSUI R,EVANS G W,GERSTEIN H C,et al.Effects of cardiac autonomic dysfunction on mortality risk in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial[J].Diabetes Care,2010,33(7):1578-1584.

[32]PATEL A,MACMAHON S,CHALMERS J,et al.Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2008,358(24):2560-2572.

[33]DUCKWORTH W,ABRAIRA C,MORITZ T,et al.Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2009,360(2):U62-129.

[34] BELLMANN B,TSCHOPE C.Heart failure.Cardiovascular autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus[J].Herz，2014,39(3):306-311.

[35]BOUDINA S,ABEL E D.Diabetic cardiomyopathy,causes and effects[J].Rev Endocr Metab Disord,2010,11(1):31-39.

[36]KO S H,SONG K H,PARK S A,et al.Cardiovascular autonomic dysfunction predicts acute ischaemic stroke in patients with Type 2 diabetes mellitus:a 7-year follow-up study[J].Diabet Med,2008,25(10):1171-1177.

[37]TOYRY J P,NISKANEN L K,MANTYSAARI M J,et al.Occurrence,predictors,and clinical significance of autonomic neuropathy in NIDDM.Ten-year follow-up from the diagnosis[J].Diabetes,1996,45(3):308-315.