肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌診斷及治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

張寧，盧姍姍，Rifaat Safadi，Roberts R Lewis，陸蔭英

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC）是發(fā)生在肝臟二級(jí)膽管以上的膽管細(xì)胞癌，是原發(fā)性肝癌的一種（占10%～15%）。由于ICC與肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的起源不同，因此ICC無論在發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制、病理特征、生物學(xué)行為（如浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移方式等）還是臨床治療策略及預(yù)后等方面均與HCC存在明顯的差別。研究顯示，世界范圍內(nèi)ICC的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。ICC惡性程度高，患者預(yù)后差，5年總體生存率低于5%，手術(shù)切除后的中位生存時(shí)間為36個(gè)月[1]。ICC早期無明顯的臨床癥狀，臨床上尚缺乏理想的早期篩查、早期診斷的分子標(biāo)志物，因此多數(shù)ICC患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已到中晚期，失去根治性切除的治療機(jī)會(huì)；即使接受手術(shù)治療，術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率也高達(dá)60%～90%，1年內(nèi)病死率高達(dá)75%[2]。ICC對(duì)傳統(tǒng)的化療、放療皆不敏感，近年來肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）、射頻消融、微波消融等局部治療、腫瘤免疫治療不斷得到關(guān)注，在生物精準(zhǔn)靶向治療領(lǐng)域，尋找有效的分子靶點(diǎn)，開發(fā)個(gè)體化的精準(zhǔn)治療藥物和制定個(gè)體化的綜合治療方案也是目前研究的熱點(diǎn)。探索ICC早期診斷標(biāo)志物及建立有效的臨床決策預(yù)后模型，以提高ICC早期診斷率，改善患者預(yù)后是我們努力的方向和目標(biāo)。在此，我們就目前ICC的診斷及治療現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，并對(duì)該領(lǐng)域存在的挑戰(zhàn)和機(jī)遇進(jìn)行展望。

1 ICC的診斷

1.1 癥狀和體征 ICC患者早期無明顯的臨床癥狀，晚期除可出現(xiàn)右上腹不適、乏力、盜汗及惡病質(zhì)等非特異性臨床表現(xiàn)，還可出現(xiàn)膽道系統(tǒng)感染癥狀，易與膽管結(jié)石、肝膿腫、轉(zhuǎn)移性肝癌相混淆。當(dāng)腫瘤阻塞膽道時(shí)可表現(xiàn)為皮膚、黏膜黃疸，皮膚瘙癢，白陶土樣便等。由于ICC是發(fā)生在肝內(nèi)的惡性腫瘤，因此，診斷時(shí)須要結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)、生物標(biāo)志物等多種手段與HCC相鑒別。

1.2 診斷標(biāo)志物

1.2.1 血清學(xué)診斷標(biāo)志物[3]目前臨床上尚無用于診斷ICC的特異性血清標(biāo)志物，CA199升高可見于大部分ICC患者，尤其對(duì)于AFP正常，影像學(xué)表現(xiàn)不典型的肝臟惡性占位患者，出現(xiàn)CA199的升高對(duì)診斷ICC有較高的參考價(jià)值。研究表明升高的血清CA199水平（常使用100、300、500 U/ml為界值），對(duì)診斷ICC及主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)測(cè)預(yù)后有較高的參考價(jià)值。有研究表明當(dāng)CA199 ＞300 U/ml時(shí)，預(yù)測(cè)死亡結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)比為3.76[4-5]。但也有研究提示未發(fā)生ICC的原發(fā)性硬化性膽管炎及良性膽汁淤積患者也會(huì)出現(xiàn)CA199升高，因此，在臨床使用時(shí)仍須結(jié)合其他手段進(jìn)行鑒別[1，6]。盡管有研究提示血清中CYFRA 21-1對(duì)診斷ICC有較好的靈敏度和特異度，可用于評(píng)估腫瘤負(fù)荷程度，判斷腫瘤的分級(jí)、分期，也有助于ICC和HCC的鑒別[7]，但針對(duì)此標(biāo)志物的后續(xù)研究較少，且并非臨床常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，導(dǎo)致其仍停留在研究階段。其他類似的研究如粘蛋白家族MUC1在ICC中呈高表達(dá)，且是ICC患者預(yù)后極差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，MUC 5AC高表達(dá)與神經(jīng)侵犯和ICC晚期進(jìn)展有關(guān)[8-9]；TuM2-PK診斷ICC靈敏度和特異度分別為84.2%和90.0%，且其血清中的濃度與腫瘤的分期有關(guān)[10]。其他有望成為ICC早期篩查和預(yù)后判斷的腫瘤分子標(biāo)志物可參考表1[11]。

表1 標(biāo)志物的靈敏度和特異度Table 1 The sensitivity and specifity of biomarkers

1.2.2 基因組學(xué)診斷標(biāo)志物 腫瘤是外界環(huán)境與細(xì)胞遺傳物質(zhì)相互作用、相互影響的結(jié)果，也是多因素、多階段與多信號(hào)作用的結(jié)果。同時(shí)也是基因突變的結(jié)果，原癌基因和抑癌基因突變與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此說腫瘤也是一種基因病。在腫瘤形成之前，與腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因突變或已經(jīng)發(fā)生，并在癌細(xì)胞還未形成腫塊之前已有微量的腫瘤DNA釋放到循環(huán)血液中，通過檢測(cè)血液中的基因突變情況，可預(yù)防性的篩查早期或超早期腫瘤，因此血清中的突變基因有可能成為早期篩查ICC的診斷標(biāo)志物。

腫瘤標(biāo)志物是一類能反映腫瘤發(fā)生與生長(zhǎng)狀態(tài)的生化物質(zhì)，它們?cè)谀[瘤的早期篩查、輔助診斷、預(yù)后判斷、療效評(píng)價(jià)、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中具有重要意義，并有助于研究者開發(fā)新的靶向治療藥物，協(xié)助醫(yī)師給患者制定最精準(zhǔn)的個(gè)體化治療方案。近年來基因組學(xué)和表觀遺傳學(xué)的研究進(jìn)展大大促進(jìn)了新型腫瘤標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，ICC的基因特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)理潛在的分子機(jī)制不斷受到關(guān)注[12-13]。ICC可發(fā)生KRAS，TP53，CDKN2A，AMAD4和 編 碼 PI3K信號(hào)通路的IDH1/2突變，其中IDH1/2和KRAS是ICC最常見的突變基因[14-15]。我們對(duì)ICC患者中突變頻率在5%以上的基因進(jìn)行了總結(jié)（表2），可見ICC可發(fā)生多種基因突變。因此探索和發(fā)現(xiàn)ICC發(fā)生發(fā)展過程中的突變基因，對(duì)闡明ICC發(fā)病機(jī)制及尋找ICC早期預(yù)警、早期診斷和早期治療的分子標(biāo)志物具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。

表2 ICC的基因突變頻率Table 2 The frequency of gene mutation in patients with ICC

1.2.3 代謝組學(xué)診斷標(biāo)志物 目前，代謝組學(xué)篩查腫瘤標(biāo)志物的研究已廣泛開展，并取得了較好的成效，展現(xiàn)了代謝組學(xué)在腫瘤領(lǐng)域巨大的發(fā)展?jié)摿蛻?yīng)用前景。代謝組學(xué)涉及的檢測(cè)樣品主要是人體的體液，包括血清、尿液及膽汁等，運(yùn)用高通量、高靈敏度的檢測(cè)技術(shù)對(duì)ICC患者體液內(nèi)大量代謝物進(jìn)行分析，以期描繪出ICC早期的特征性代謝譜，有利于ICC的早期篩查。研究表明膽汁淤積可促進(jìn)ICC的發(fā)生發(fā)展[16]，ICC患者的膽酸和鵝脫氧膽酸濃度水平明顯高于HCC和膽道良性疾病對(duì)照組[17]。我們前期的研究也發(fā)現(xiàn)ICC患者血液中甘氨膽酸和甘氨鵝脫氧膽酸濃度水平比對(duì)照組明顯升高，糞便中甘氨膽酸和甘氨鵝脫氧膽酸明顯降低，并且與患者的TNM分期密切相關(guān)。另外其他研究顯示ICC患者血液中初級(jí)膽汁酸和與其甘氨酸結(jié)合物含量也明顯升高，因此說明膽汁酸濃度水平及組分的改變?cè)贗CC發(fā)生發(fā)展過程中具有重要的作用，同時(shí)揭示體液中膽汁酸代謝物有望成為篩查及鑒別ICC的標(biāo)志物。

機(jī)體內(nèi)任何生理或病理性改變都離不開代謝及其組分的變化，代謝組學(xué)檢測(cè)作為高靈敏度和高特異度的新型技術(shù)，對(duì)發(fā)現(xiàn)ICC發(fā)病機(jī)理潛在的分子機(jī)制，早期篩查診斷及鑒別診斷，指導(dǎo)治療及預(yù)測(cè)預(yù)后等都顯示出了巨大的發(fā)展?jié)摿?。因此隨著我們不斷對(duì)代謝組學(xué)的深入研究，有望找到ICC早期篩查診斷及鑒別，判斷ICC發(fā)展?fàn)顩r，指導(dǎo)開發(fā)新型靶點(diǎn)治療藥物及預(yù)測(cè)預(yù)后的新型分子標(biāo)志物。

1.3 影像學(xué)診斷[18]

1.3.1 超聲檢查 臨床上應(yīng)用較多的影像學(xué)檢查有超聲、CT、MRI、PET-CT，其中超聲檢查具有方便、經(jīng)濟(jì)、實(shí)時(shí)、無放射性損傷等特點(diǎn)，可用于臨床肝臟占位病變的初篩及發(fā)現(xiàn)，對(duì)于明確ICC的診斷具有一定的局限性，須要結(jié)合和依賴其他手段。超聲在描述肝臟占位特點(diǎn)及探索膽管擴(kuò)張的原因方面有一定幫助。此外，經(jīng)腹超聲及內(nèi)鏡超聲有助于判斷和評(píng)估占位在管腔內(nèi)還是管腔外。1.3.2 CT檢查 CT掃描在臨床上被廣泛應(yīng)用于ICC的診斷及治療評(píng)估，通過對(duì)比增強(qiáng)造影劑的使用，能夠較好地顯示腫瘤范圍、血管浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等信息，從而對(duì)是否能夠手術(shù)切除，以及切除后殘余肝臟的情況進(jìn)行評(píng)估。此外，CT也能夠?qū)δ懝軆?nèi)結(jié)石進(jìn)行鑒別。典型的膽管癌CT表現(xiàn)為平掃期低密度占位，邊緣不整，肝內(nèi)局部膽管擴(kuò)張，肝葉萎縮等；動(dòng)脈期能夠顯示清晰的肝臟血管解剖特點(diǎn)及腫瘤周圍結(jié)構(gòu)，為手術(shù)切除提供更多的參考細(xì)節(jié)；門脈期可見低密度區(qū)及瘤周不完全邊緣環(huán)狀對(duì)比強(qiáng)化，有助于進(jìn)一步精準(zhǔn)評(píng)估腫瘤大小以及檢測(cè)衛(wèi)星灶；延遲期可表現(xiàn)為延遲期增強(qiáng)（反映纖維基質(zhì)的含量）。腫塊型ICC在平掃期表現(xiàn)為低密度異質(zhì)占位，注入造影劑后可觀察到不規(guī)則的周圍增強(qiáng)及輕微的腫瘤中央增強(qiáng)，中央增強(qiáng)的程度從動(dòng)脈期到延遲期逐漸增強(qiáng)，并與腫瘤內(nèi)的纖維含量相關(guān)。此外還能觀察到腫瘤表面皺縮及腫瘤遠(yuǎn)端的膽管擴(kuò)張，出現(xiàn)血管浸潤(rùn)時(shí)還可表現(xiàn)肝葉和肝段的萎縮。周圍型ICC可表現(xiàn)為沿膽管的生長(zhǎng)方式，受累膽管可表現(xiàn)為擴(kuò)張或狹窄及管內(nèi)口徑不規(guī)則等，管周增厚且出現(xiàn)由動(dòng)脈期到延遲期的逐漸增強(qiáng)。

1.3.3 MRI檢查 近年來，腹部MRI檢查經(jīng)歷了快速的發(fā)展，能夠提供更加可靠及高質(zhì)量的影響信息，為腫瘤的診療提供更加精準(zhǔn)的評(píng)估。與其他影像學(xué)手段相比，MRI對(duì)組織的分辨率較高，因此在顯示ICC病灶及其周圍肝組織病變程度時(shí)較CT更具有優(yōu)勢(shì)。常規(guī)MRI顯示ICC在T1加權(quán)像為低信號(hào)，T2加權(quán)像為高信號(hào)，其信號(hào)強(qiáng)度的變化可反映腫瘤的成分，腫瘤無明顯的包膜包被。動(dòng)態(tài)掃描可見動(dòng)脈期周圍強(qiáng)化，隨后出現(xiàn)造影劑在腫瘤部位呈向心性進(jìn)入，延遲掃面也可見腫瘤強(qiáng)化。MRI血管成像及三維重建技術(shù)可直觀的呈現(xiàn)血管的三維圖像，有效的評(píng)價(jià)門靜脈系統(tǒng)是否受累及侵犯的范圍。但MRI掃面時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)患者的配合程度要求較高，對(duì)晚期不能正常活動(dòng)的患者圖像采集質(zhì)量較差，進(jìn)而影響增強(qiáng)掃描效果。

磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP）技術(shù)能夠清晰地對(duì)膽道系統(tǒng)進(jìn)行3D顯像，適用于出現(xiàn)梗阻性黃疸的ICC患者對(duì)梗阻的原因進(jìn)行診斷及鑒別診斷。MRCP可顯示梗阻的部位、程度及周圍軟組織情況，能完整的顯示肝內(nèi)膽管圖像，直觀的顯示肝內(nèi)膽管異常狹窄和擴(kuò)張，管內(nèi)的充盈缺損及結(jié)石影，并可觀察到肝內(nèi)腫瘤與膽管的關(guān)系及膽管受累程度。與斷層圖像相比，MRCP顯示更清晰、立體，對(duì)肝內(nèi)膽管的擴(kuò)張程度及受累范圍比CT顯示更直觀，但MRCP不能行活檢取樣及介入治療，價(jià)格又較為昂貴，這也限制了其使用。必要時(shí)，可借助內(nèi)窺鏡逆行膽胰管造影（encoscopic retrograde cholangio-pancreatography, ERCP）檢查，進(jìn)一步獲取組織或膽汁標(biāo)本及放置支架等。

1.3.4 PET-CT檢查 PET-CT掃描對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病診斷價(jià)值較高，能發(fā)現(xiàn)常規(guī)CT、MRI等影像學(xué)檢查不能檢測(cè)到的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并能發(fā)現(xiàn)直徑＜1 cm的ICC，因此PET有助于觀察ICC患者全身受累情況，有效判斷ICC的疾病階段，協(xié)助臨床醫(yī)師評(píng)估ICC患者的分級(jí)、分期，并指導(dǎo)醫(yī)師制定有效的治療方案，對(duì)評(píng)估治療效果及檢測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)等情況均有重要的意義。但由于檢查費(fèi)用較高，限制了其在臨床上的應(yīng)用。

1.4 病理學(xué)檢查 組織活檢仍是診斷ICC的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于檢驗(yàn)學(xué)和影像學(xué)檢查比較困難的特殊情況，病理學(xué)是確診ICC最直接的方式，能有效的指導(dǎo)臨床制定治療方案。ICC的病理學(xué)常表現(xiàn)為管狀或乳頭樣結(jié)構(gòu)腺癌以及一些變異的纖維基質(zhì)，因含有較多的纖維組織及較少的血管，ICC組織較HCC組織顏色偏白、質(zhì)地偏硬，免疫組化CK7、CK20陽(yáng)性。目前組織活檢主要有兩種方式：手術(shù)活檢和穿刺活檢。適合肝穿刺病理診斷的有：①不推薦行肝臟移植術(shù)的患者，有肝硬化基礎(chǔ)且符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的疑似ICC患者建議行肝活檢；②不能行根治性切除術(shù)的疑似ICC患者，擬進(jìn)行系統(tǒng)化療、放療及臨床試驗(yàn)之前可行肝穿刺活檢。但是穿刺活檢對(duì)部位較深的病灶取材較困難，少數(shù)可出現(xiàn)出血或播散，由于穿刺取材組織較小，有時(shí)可出現(xiàn)未取到病灶的情況，造成漏診。有手術(shù)切除指征的疑似ICC患者可根據(jù)手術(shù)病理來確診[19]，手術(shù)病理比穿刺病理診斷信息更全面、內(nèi)容更豐富。病理信息可有效的指導(dǎo)ICC患者后期的聯(lián)合輔助治療，對(duì)延長(zhǎng)患者的生存周期至關(guān)重要。

2 分級(jí)分期

2.1 TNM分期 目前，ICC的臨床分期主要采用美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟（AJCC/UICC） 的第七版分期標(biāo)準(zhǔn)[20]（參見圖1）。該分期標(biāo)準(zhǔn)包括腫瘤的數(shù)目、血管浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等因素，比第六版AJCC/UICC分期系統(tǒng)更精簡(jiǎn)，更好地反應(yīng)了ICC患者的總體預(yù)后情況，主要適用于外科手術(shù)的患者。針對(duì)不能手術(shù)的ICC患者的系統(tǒng)性分期有不少研究報(bào)道，但尚缺少一種國(guó)際上公認(rèn)并廣泛應(yīng)用的分期系統(tǒng)。系統(tǒng)性的TNM分期對(duì)協(xié)助醫(yī)師制定最佳的治療方案及預(yù)測(cè)患者預(yù)后至關(guān)重要。因此聯(lián)合多地區(qū)、多中心，構(gòu)建大型的ICC數(shù)據(jù)庫(kù)以期制定一個(gè)適合指導(dǎo)ICC內(nèi)外科治療的分級(jí)分期系統(tǒng)是我們面臨的挑戰(zhàn)及努力的目標(biāo)。

圖1 歐洲肝病學(xué)會(huì)《肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌管理指南》推薦治療路線圖 [21]Figure 1 A suggested treatment algorithm for patients with ICC according to Guidelines for the Diagnosis and Management of Intrahepatic Cholangiocarcinoma [21]

2.2 分期預(yù)后模型 ICC預(yù)后差、死亡率高的原因除缺少早期特異性診斷手段外，腫瘤進(jìn)展快、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移是現(xiàn)有診斷條件下的重要影響因素。因此，尋找ICC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存預(yù)后的影響因素，并構(gòu)建與治療相關(guān)聯(lián)的有效的分期預(yù)測(cè)模型，對(duì)優(yōu)化治療及改善ICC患者預(yù)后至關(guān)重要。目前廣泛應(yīng)用于外科手術(shù)的ICC分期預(yù)后模型的構(gòu)建仍采用美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第七版的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，該分期對(duì)ICC患者的治療和預(yù)后有指導(dǎo)意義，但缺點(diǎn)是納入的變量依賴手術(shù)及病理信息，不適用于非手術(shù)ICC患者的分期及預(yù)后評(píng)估。列線圖模型，由于其納入變量相對(duì)靈活、呈現(xiàn)形式直觀、方便易行等特點(diǎn)，被推薦用于診斷及預(yù)后相關(guān)模型的構(gòu)建[22]。近幾年國(guó)內(nèi)外學(xué)者也越來越關(guān)注此類研究，并致力于構(gòu)建一個(gè)國(guó)際化、標(biāo)準(zhǔn)化的分期預(yù)后模型，希望能協(xié)助ICC患者獲得最佳的治療方案及良好的預(yù)后情況（表3）[23-24]。由于ICC發(fā)病特點(diǎn)存在明顯的地域差異，如歐美國(guó)家原發(fā)性硬化性膽管炎是其高危因素，而我國(guó)該病發(fā)病率較低，HBV感染仍是ICC發(fā)病的重要相關(guān)因素。我國(guó)專家也構(gòu)建了符合我國(guó)ICC發(fā)病情況的預(yù)后模型，如上海東方肝膽外科醫(yī)院及復(fù)旦大學(xué)團(tuán)隊(duì)針對(duì)術(shù)后ICC患者構(gòu)建的模型較好地預(yù)測(cè)了ICC患者的生存結(jié)局，給判斷ICC預(yù)后情況提供了新的參考[27-28]。

考慮到現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外的ICC分期預(yù)后模型均基于手術(shù)患者信息創(chuàng)建，難以推廣至多學(xué)科應(yīng)用的局面，我們團(tuán)隊(duì)對(duì)解放軍第三〇二醫(yī)院10年來的接受各種治療方式的ICC患者的完整臨床診療信息進(jìn)行匯總分析，構(gòu)建了基于診斷時(shí)的指標(biāo)預(yù)測(cè)1年生存概率的列線圖模型，AUC值最高達(dá)0.845。在進(jìn)行外部驗(yàn)證和調(diào)試后，以期為臨床醫(yī)師及患者提供一種能夠結(jié)合多種治療方式預(yù)測(cè)生存結(jié)局的預(yù)后模型。從而實(shí)現(xiàn)ICC患者的個(gè)體化治療，并準(zhǔn)確的判斷ICC患者的預(yù)后，對(duì)實(shí)現(xiàn)提高ICC患者生存率的目的至關(guān)重要。此外，良好的分期預(yù)后系統(tǒng)也可用于探索性的新療法評(píng)估或前瞻性臨床試驗(yàn)，提供可用于比較的評(píng)價(jià)體系。

表3 ICC預(yù)測(cè)預(yù)后模型Table 3 The predictive prognostic model for ICC

3 ICC的治療

3.1 外科手術(shù)[29][30]外科手術(shù)切除仍是ICC患者有望獲得治愈的主要途徑。TNM分期顯示腫瘤的數(shù)目、血管浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移等是影響手術(shù)療效的最關(guān)鍵危險(xiǎn)因素。多數(shù)I期和II期患者可行手術(shù)治療，III期和IV期常不選擇手術(shù)。對(duì)于單個(gè)腫瘤可給予根治性切除，5年生存率為40%；對(duì)于單個(gè)或多個(gè)腫瘤伴有血管侵犯的可給予非根治性手術(shù)，5年生存期為20%。考慮到ICC衛(wèi)星灶發(fā)生率高達(dá)40%，腫瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的特性，目前國(guó)際上多采用半肝或擴(kuò)大肝切除術(shù)，R0切除率高達(dá)70%～85% 。明確ICC患者的TNM分期對(duì)判斷ICC是否可行手術(shù)切除具有重要的意義。切緣陽(yáng)性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝硬化Child-Pugh評(píng)分較高及門脈高壓與患者術(shù)后預(yù)后密切相關(guān) 。術(shù)后復(fù)發(fā)是ICC患者致死的主要原因，術(shù)后復(fù)發(fā)率為46%～68%。切緣陰性，淋巴結(jié)清掃可提高患者術(shù)后生存時(shí)間。研究顯示術(shù)后聯(lián)合其他治療方式可有效的延長(zhǎng)患者的生存周期，但是具體是聯(lián)合放療還是化療國(guó)際上尚未形成標(biāo)準(zhǔn)的推薦意見。

肝移植用于ICC的治療目前存在很大爭(zhēng)議，這方面的研究病例數(shù)相對(duì)較少，各研究間的患者特征及結(jié)局差異較大，由于移植術(shù)后結(jié)局較差（報(bào)道的5年生存率為22%～40%），故目前尚未將肝移植術(shù)作為ICC的推薦療法[31]。

3.2 局部（微創(chuàng)）治療[32]對(duì)于無手術(shù)指征的ICC患者，局部治療是減輕腫瘤負(fù)荷，提高患者生存率的首選方式。局部治療包括肝動(dòng)脈灌注化療、肝動(dòng)脈（化療、放療）栓塞、無水酒精注射術(shù)、射頻消融、微波消融等。局部治療主要適用于以下情況：①TNM分期為 Ⅲ期，伴有內(nèi)臟腹膜侵犯及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；②肝臟儲(chǔ)備功能差、伴有糖尿病、心臟病等不能耐受手術(shù)的患者。微波消融和射頻消融是目前有效的微創(chuàng)治療方法，在超聲或CT引導(dǎo)下可直接靶向清除腫瘤，降低腫瘤負(fù)荷，對(duì)于病變范圍＜5 cm，腫瘤遠(yuǎn)離大血管和肝被膜時(shí)療效最佳，可作為ICC聯(lián)合治療的輔助治療。由于局部消融后往往有殘存或邊緣陽(yáng)性，因此術(shù)后復(fù)發(fā)率也極高。由于ICC腫瘤多表現(xiàn)為乏血供，因此肝動(dòng)脈栓塞的應(yīng)用尚無明確的推薦意見，對(duì)于合并有富血供的HCC患者，經(jīng)評(píng)估適應(yīng)證和禁忌證后可推薦使用[33]。

3.3 放療[34-36]放療主要包括：①外照射放療，包括三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療、立體定向放療；②近距離放療；③質(zhì)子療法。研究顯示全身放療可延長(zhǎng)ICC患者的中位數(shù)生存時(shí)間并改善其預(yù)后，此外，外照射放療還能夠完全或部分緩解ICC患者的癌性疼痛及梗阻性黃疸癥狀。由于ICC癌細(xì)胞缺乏血管，總體來說對(duì)放療不是特別敏感，但研究顯示患者術(shù)后加放療仍比單獨(dú)手術(shù)切除患者的預(yù)后情況要好，如外科切除術(shù)聯(lián)合立體定向放療有利于提高發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC患者的生存率。目前尚缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照評(píng)估放療或術(shù)中放療是否為根治性切除術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。一項(xiàng)基于大數(shù)據(jù)的回顧性研究顯示輔助性的放療能夠延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，因此專家建議對(duì)ICC患者尤其是切緣陽(yáng)性或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC患者而言，術(shù)后行輔助性放療的效果比較好，目的是通過殺死切緣陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞降低復(fù)發(fā)率。

3.4 系統(tǒng)化療 系統(tǒng)化療是無手術(shù)指征的ICC患者（尤其晚期患者）的主要治療方式。可用的化療藥物包括5-Fu、吉西他濱、順鉑、阿霉素、絲裂霉素等。順鉑聯(lián)合吉西他濱方案是治療ICC經(jīng)典的化療方案，研究顯示與吉西他濱單獨(dú)治療相比更能顯著提高患者的中位數(shù)生存時(shí)間及無進(jìn)展生存時(shí)間[37]，這也是目前中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)ICC診治指南推薦治療ICC的主要化療方式。順鉑聯(lián)合吉西他濱作為晚期ICC的一線治療方案，患者中位生存時(shí)間為13.8個(gè)月?；颊叩闹委熐叭樗崦摎涿?、C反應(yīng)蛋白及CEA是獨(dú)立預(yù)后因素[38]。也有研究報(bào)道將全身化療與手術(shù)、局部治療、放療等其他療法相結(jié)合治療ICC，但目前尚缺少高證據(jù)級(jí)別的患者獲益結(jié)論。系統(tǒng)化療面對(duì)的治療困境是須要克服和處理化療藥物的毒性，鉑類藥物的毒性主要表現(xiàn)在骨髓抑制和胃腸道不良反應(yīng)方面。

3.5 分子靶向及免疫治療 腫瘤的發(fā)生伴有癌基因的激活、突變及機(jī)體抑癌免疫通路受阻等。目前，針對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制中重要信號(hào)通路的靶向藥物已經(jīng)得到了美國(guó)FDA的認(rèn)可和批準(zhǔn)，如EGFR抑制劑（西妥昔單抗、埃羅替尼、吉非替尼）、Raf激酶抑制劑（索拉菲尼）、Her2定點(diǎn)抑制劑（曲托單抗、拉帕替尼）及VEGF抑制劑（索拉菲尼、貝伐珠單抗）等。近年來腫瘤免疫治療進(jìn)展迅速，主要包括 PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑及嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-Cell immunotherapy, CAR-T）的免疫靶向治療。研究提示PD-L1在有高密度腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的ICC中表達(dá)上調(diào)，因此PD-1/PD-L1抑制劑有望成為ICC患者免疫靶向治療藥物[39-40]。

CAR-T腫瘤免疫療法是一種極具潛力的抗腫瘤活性療法，是目前研究的熱點(diǎn)。術(shù)后復(fù)發(fā)是影響ICC患者死亡的重要因素，在治療ICC的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，CD3特異性CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出了良好的抗復(fù)發(fā)性，其免疫治療在控制ICC術(shù)后復(fù)發(fā)上具有潛在的應(yīng)用前景[41]。目前該領(lǐng)域的研究處于探索和臨床試驗(yàn)階段，尚無確定療效的結(jié)論供參考。

4 面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇

綜上所述，針對(duì)ICC發(fā)病機(jī)制不明，缺少早期診斷標(biāo)志物，非手術(shù)患者缺少有效的治療手段，整體預(yù)后差，缺少有效的綜合多學(xué)科治療的臨床決策意見等現(xiàn)狀，可從以下幾個(gè)方面著手來提高ICC的診治水平：①建立多中心、大樣本、多維度的臨床數(shù)據(jù)平臺(tái)及生物標(biāo)本庫(kù)，結(jié)合流行病學(xué)及現(xiàn)代數(shù)據(jù)處理手段，揭示ICC發(fā)病的高危因素，總結(jié)高危人群特征，從而提高疾病的早期篩查和診斷率；結(jié)合基因測(cè)序及現(xiàn)代分子生物學(xué)的研究方法，探索ICC發(fā)病機(jī)制，發(fā)掘與發(fā)病和預(yù)后相關(guān)的新型敏感生物標(biāo)志物，為早期診斷生物標(biāo)志物及探索新的靶向治療藥物提供一定的參考；構(gòu)建能夠反映不同治療手段的分期預(yù)后模型，為患者及醫(yī)務(wù)人員提供個(gè)體化治療選擇及預(yù)后信息。②建立有效的多學(xué)科協(xié)作診療體系，綜合內(nèi)科、外科、影像科、介入科等多學(xué)科資源共同提高診治水平。③積極開展與國(guó)際接軌的新藥臨床試驗(yàn)，如PD-1/L1抑制劑、CAR-T等免疫療法，基于ICC基因突變譜的靶向治療等藥物臨床試驗(yàn)，探索新的治療手段。

隨著診治水平的穩(wěn)步提升，ICC的研究日益得到重視，不論是在基礎(chǔ)研究方面還是在臨床研究方面，都不斷涌出現(xiàn)令人興奮的結(jié)果，使得大家對(duì)這種難治性惡性腫瘤的理解逐步加深，探索出一種有效篩查、診斷及治療的對(duì)策指日可待。

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