腸-腦-皮膚軸與特應(yīng)性皮炎

王曉萌，張玉環(huán)，張理濤

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300100；2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300120）

特應(yīng)性皮炎是一種病程漫長且易復(fù)發(fā)的常見皮膚病，在高度工業(yè)化社會及在社會經(jīng)濟上占優(yōu)勢的階層中患病率更高。以濕疹為主要表現(xiàn)，一般有明顯的家族史，患者常出現(xiàn)皮膚干燥，以及特應(yīng)性體質(zhì)如出現(xiàn)哮喘、過敏性鼻炎等，并且可能出現(xiàn)IgE介導(dǎo)的系統(tǒng)表現(xiàn)。特應(yīng)性皮炎病因眾多，包括遺傳、食物等，在過去幾年中發(fā)現(xiàn)日益嚴(yán)重的環(huán)境問題對其也有很大影響。因此治療難度大，變應(yīng)原眾多難以避免，一般的藥物治療只能夠緩解其癥狀。在全球范圍內(nèi)影響2%～7%的成年人，近十年內(nèi)在美國學(xué)生中患病率為10%～20%。其主要患病人群為學(xué)生，以瘙癢為主要癥狀，且常夜間加重從而影響睡眠，嚴(yán)重影響了患者的學(xué)習(xí)狀況和生活質(zhì)量[1]。

2009 年國外學(xué)者[2]提出腸-腦-皮膚軸（Gutbrain-skin axis）的假說。腸、腦和皮膚細(xì)胞來源于同一胚層，皮膚和腸道在信號傳導(dǎo)和神經(jīng)分布上非常相似[3]。多項研究表明，精神壓力能夠促使腸道多種細(xì)菌過度增長，破壞腸道黏液層的免疫屏障[4]，引起腸道通透性增加，促使神經(jīng)系統(tǒng)釋放更多P物質(zhì)（SP），增加皮脂產(chǎn)生，以及誘導(dǎo)皮膚炎癥。越來越多的證據(jù)顯示，腸道功能的完整性和腸道菌群的平衡狀態(tài)，可能在皮膚炎癥和情緒行為中起到中介作用，見圖1。本文將通過以下幾個方面進行探討。

1 腸-腦-皮膚軸的歷史回顧

圖1 腸-腦-皮膚軸和特應(yīng)性皮炎發(fā)生的潛在途徑

腸-腦-皮膚軸的假設(shè)最早在1930年由Stokes和Pillsbury[5]提出。他們發(fā)現(xiàn)40%的痤瘡患者胃酸過少，認(rèn)為胃酸不足可能會引起結(jié)腸菌群向小腸末端遷移，進而破壞腸道菌群的平衡狀態(tài)，并推測情緒狀態(tài)可能改變腸道菌群的正常狀態(tài)、增加腸道通透性，從而引起全身或局部皮膚炎癥反應(yīng)。此外，他們建議痤瘡患者食用富含ω-3脂肪酸的酸奶和魚肝油（后來被稱為益生菌）進行治療。由于當(dāng)時的醫(yī)學(xué)主導(dǎo)思想以及商業(yè)因素的影響，該觀點并沒有被引起重視，且逐漸被遺忘，直至2011年才從檔案中被找出[6]，并進行報道。

2 腸道菌群概況

腸道菌群（Intestinal flora）是指定植在腸道內(nèi)的各種微生物的組合，其數(shù)量眾多，種類豐富，與宿主之間形成了互利共生的關(guān)系。人類腸道內(nèi)定植的細(xì)菌數(shù)量高達101～1014，超過人體細(xì)胞總數(shù)的10倍，所編碼的基因是人類基因組的150倍[7]。人體有2個基因組，一個是由遺傳獲得的人類基因組，第二基因組則是人體腸道內(nèi)的微生物基因組，也稱為“元基因組”[8]。腸道菌群被認(rèn)為是人體最大、最直接的外環(huán)境，不僅參與機體代謝過程、提供營養(yǎng)，并且影響著機體的免疫功能。腸道菌群失調(diào)不僅與多種皮膚?。ㄣy屑病、痤瘡、濕疹、特應(yīng)性皮炎等）密切相關(guān)，且已經(jīng)證實能夠通過腸-腦軸影響宿主的行為和情緒，引發(fā)焦慮、抑郁等精神心理疾病。

人類有4個微生態(tài)系統(tǒng)，包括口腔、皮膚、泌尿、胃腸道，其中以腸道微生態(tài)系統(tǒng)最為復(fù)雜。正常的微生物群是一個微生態(tài)系統(tǒng)，由微生物、宿主和環(huán)境三者之間保持生態(tài)平衡所構(gòu)成。腸道菌群是一個極其復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，占人體總微生物量的78%。人類的胃腸道微生物分為與宿主共生的生理性細(xì)菌、與宿主共棲的條件致病菌、以及病原菌。腸道中的正常菌群如雙歧桿菌對條件致病菌具有強烈的拮抗作用，此外正常菌群也可以作為抗原，通過不斷刺激宿主使其建立完整的免疫系統(tǒng)。因此腸道正常的微生物群相當(dāng)于人體后天獲得的一個重要器官。如果腸道正常菌群發(fā)生數(shù)量、種類和比例上的異常改變，除了出現(xiàn)相應(yīng)的消化道癥狀，還會由于免疫屏障的破壞導(dǎo)致各種疾病的產(chǎn)生。順產(chǎn)嬰兒的腸道菌群與母體陰道微生物種類相似，剖宮產(chǎn)嬰兒腸道菌群則與母體皮膚微生物分布相似[9]，后通過母乳或奶粉喂養(yǎng)、以及飲食習(xí)慣逐漸形成了穩(wěn)定的腸道菌群，即第二基因組，也稱為“元基因組”。飲食結(jié)構(gòu)是影響腸道菌群構(gòu)成的最重要因素，此外疾病、抗生素等因素都可能破壞腸道菌群的平衡，腸道菌群作為腸道黏膜表面的一道保護性的生物屏障，一旦被破壞則會進一步影響患者的健康狀況。

3 腸道菌群與心理疾病

腸道菌群參與調(diào)控腦部發(fā)育、應(yīng)激反應(yīng)、抑郁、焦慮、認(rèn)知等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動[10]，不僅影響著腸道功能的健康，并可以通過腸腦軸的免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌（下丘腦-垂體-腎上腺軸，HPA軸）和迷走神經(jīng)3種途徑對大腦的功能產(chǎn)生影響，繼而影響患者情緒和心理狀況。

腸道菌群失調(diào)可能通過腸腦軸引發(fā)一系列中樞系統(tǒng)疾病，常見的有腸易激綜合征（IBS）、炎性腸道疾?。↖BD）和腎性腦?。℉E）等。這些疾病除了相應(yīng)的腸道癥狀，還會出現(xiàn)焦慮、抑郁和認(rèn)知功能減退等情緒和行為的異常的表現(xiàn)。研究表明，腸胃系統(tǒng)慢性疾病的患者精神狀態(tài)明顯低于其他疾病患者[11]。

在自閉癥兒童研究中發(fā)現(xiàn)，9%～91%的自閉癥兒童有胃腸道癥狀，包括腹瀉和便秘以及腸道通透性增加。36.7%的自閉癥兒童會因為腸道通透性增加使不良物質(zhì)易透過腸道進入血液系統(tǒng)，再透過血腦屏障影響大腦發(fā)育[12]，進行惡性循環(huán)。另有報道指出，抑郁癥患者腸道內(nèi)存在著慢性、低水平的炎癥狀態(tài)，不健康飲食導(dǎo)致腸道微生物異常，進而影響著抑郁癥患者的行為[13]。腸道菌群異常與慢性便秘顯著相關(guān)[14]，研究表明抑郁癥患者同時患有便秘的幾率非常高[15]，且腸道運轉(zhuǎn)時間與抑郁嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

4 腸道菌群與特應(yīng)性皮炎

大量研究表明，腸道微生物在誘導(dǎo)免疫耐受、抑制過敏性疾病的發(fā)生起到重要作用[16-17]。腸道菌群的平衡有助于恢復(fù)腸道的通透性，改善腸道的免疫屏障功能，上調(diào)免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子、以及下調(diào)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)機體的免疫反應(yīng)，改善局部以及全身的過敏性炎癥反應(yīng)[18]。此外，胃腸道是機體接觸食物變應(yīng)原的主要部位，腸道的生理完整性或其免疫屏障發(fā)生破壞，不僅會引起局部的炎癥反應(yīng)，同時也使變應(yīng)原更容易進入機體，導(dǎo)致全身的過敏性炎癥反應(yīng)。

特應(yīng)性皮炎與腸道菌群異常的相關(guān)性已經(jīng)存在較多研究，多項研究顯示特應(yīng)性皮炎患者存在腸道菌群失調(diào)，且使用益生菌治療有效[19]，試驗結(jié)果顯指出腸道乳酸桿菌數(shù)量相對于健康人明顯減少，而國內(nèi)研究顯示雙歧桿菌在數(shù)量上也有一定程度降低[20]，造成差異的原因可能與不同地區(qū)的飲食習(xí)慣有關(guān)。傳統(tǒng)飲食的人群腸道菌群具有多樣性，膳食纖維在腸道末端發(fā)酵利于有益菌生長，而高糖、高脂的飲食則會破壞腸道菌群的平衡，使得雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益菌數(shù)量減少[3]。此外另一項研究指出，特應(yīng)性皮炎的嚴(yán)重程度與腸道雙歧桿菌以及乳酸桿菌的數(shù)量負(fù)相關(guān)，并提示腸道菌群失調(diào)主要發(fā)生于中、重度特應(yīng)性皮炎患者[21]。

5 心理行為與特應(yīng)性皮炎

慢性皮膚疾病普遍認(rèn)為與心理疾病相關(guān)，近年來已經(jīng)出現(xiàn)的心理皮膚病學(xué)和精神性皮膚病學(xué)的研究團隊[6]。心理應(yīng)激會加重多種皮膚病，如銀屑病、脂溢性皮炎、斑禿、神經(jīng)性皮炎、慢性蕁麻疹、過敏性皮炎等，同時慢性皮膚病的遷延不愈也會對患者的心理狀況產(chǎn)生一定的影響。

情緒心理可能通過免疫途徑、中樞途徑（HPA軸）、外周神經(jīng)系統(tǒng)等途徑影響皮膚健康[22]。

特應(yīng)性皮炎患者以皮膚干燥為顯著特征，皮膚屏障破壞使經(jīng)皮水分丟失量增加，皮膚表面含水量降低，引起皮膚干燥。心理應(yīng)激會使皮膚屏障發(fā)生破壞[23]，環(huán)境變應(yīng)原更容易進入有缺陷的皮膚表面，從而誘導(dǎo)Th2占優(yōu)勢的反應(yīng)，導(dǎo)致特應(yīng)性皮炎癥狀加重。

研究指出特應(yīng)性皮炎患者行為問題發(fā)生率比健康人群高，如多動、抑郁、自閉癥等[1]。緊張、激動等情緒反應(yīng)也會導(dǎo)致特應(yīng)性皮炎癥狀加重，而病情加重又將進一步影響患者的情緒和心理。多項研究顯示神經(jīng)源性因素可能通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-皮膚免疫系統(tǒng)觸發(fā)皮膚一系列反應(yīng)，誘發(fā)或加重特應(yīng)性皮炎[24]。近年來，神經(jīng)肽與特應(yīng)性皮炎以及瘙癢性皮膚病的相關(guān)性一直是國內(nèi)外研究的熱點。其中P物質(zhì)（SP）與特應(yīng)性皮炎的相關(guān)性已經(jīng)得到多方面證實。SP是由11個氨基酸殘基組成的神經(jīng)肽，屬于激肽家族，且可以作為一種重要的瘙癢介質(zhì)[25]。特應(yīng)性皮炎患者對皮內(nèi)注射SP表現(xiàn)出高敏反應(yīng)，且在患者皮損中SP水平比正常皮膚明顯升高[26]，此外患者血清中神經(jīng)生長因子（NGF）和SP水平也與特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重指數(shù)呈正相關(guān)。SP和神經(jīng)激肽A（NKA）分別對中腦皮層和中腦邊緣通路的多巴胺能神經(jīng)元有調(diào)制作用，并與多種神經(jīng)精神性疾病以及情緒有關(guān)，如腦內(nèi)SP含量不足則會導(dǎo)致情緒低落。P物質(zhì)很可能是連接特應(yīng)性皮炎與心理疾病的關(guān)鍵。

6 腸腦皮膚軸的中醫(yī)理論探討

中醫(yī)藏象理論與腸-腦-皮膚軸的理論在許多方面存在相似之處。脾胃學(xué)說是中醫(yī)重要的學(xué)說之一，中醫(yī)學(xué)里的脾胃泛指整個消化系統(tǒng)，脾胃乃“后天之本，氣血化生之源”，腸道菌群被認(rèn)為是第二基因組，主要受后天環(huán)境、飲食等因素影響，正如人的“后天之本”。

此外現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明，脾虛證與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)，“脾主運化”，運化失調(diào)則會使機體出現(xiàn)消化吸收障礙、腹脹、腹瀉等的一系列消化道癥狀。臟腑之間平衡遭到破壞，進而導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，腸道菌群失調(diào)又加重了脾虛的癥狀?！鹅`樞》曰“脾者，主為衛(wèi)”，衛(wèi)有保衛(wèi)、衛(wèi)護之義?！靶l(wèi)者，水谷之悍氣”，即指衛(wèi)氣是依靠飲食水谷滋養(yǎng)并通過脾化生的剽悍之氣，有保護機體的功能?！渡鼾S遺書》中指出“諸病不愈，必尋到脾胃之中”，說明脾胃被中醫(yī)認(rèn)為是人體正氣之本，為御病防病之根。大量動物實驗證明，脾虛證與免疫系統(tǒng)和免疫功能的改變密切相關(guān)，而腸道菌群與機體免疫之間的關(guān)系也極為密切。

《靈樞》曰“衛(wèi)氣者，所以溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開合”，即指出衛(wèi)氣作為皮膚屏障有防衛(wèi)機能，脾虛則衛(wèi)氣不固，病邪則可以自外而入于皮膚腠理，進而影響機體內(nèi)部。

中醫(yī)認(rèn)為五志過極皆能夠影響氣機，臨床可見的不僅是憂思傷脾,七情（喜、怒、憂、思、悲、恐、驚）也可致臟腑損傷，使脾不升清,胃失和降，從而影響脾胃氣機運化。從中醫(yī)的整體觀念出發(fā)，平衡穩(wěn)定的腸道菌群可以視為脾主運化正常功能狀態(tài)的重要因素，如果這種平衡被打破，微生態(tài)系統(tǒng)則會失去穩(wěn)態(tài)，造成菌群失調(diào)。

“有諸內(nèi)者必形諸外”，調(diào)節(jié)身體內(nèi)部機能可以達到內(nèi)外兼治的目的。健脾法是治療脾虛證的主要方法，使用健脾法根據(jù)個體情況，結(jié)合止癢、安神、補血等多種治療方法對特應(yīng)性皮炎脾虛證患者進行治療，有可能通過腸道菌群發(fā)揮治療作用，同時調(diào)節(jié)患者的心理狀況，并有望對治療皮損取得良好的治療效果。

7 小結(jié)與展望

多學(xué)科合作為醫(yī)者們研究疾病的發(fā)生機制帶來了新的研究思路，通過對腸-腦-皮膚軸的認(rèn)識，可以豐富對多種皮膚病發(fā)病機制的了解，并為患者提供新的治療方案以及健康指導(dǎo)，符合中醫(yī)的整體觀念以及治未病的思想理念。成熟的16SrRNA測序技術(shù)為筆者觀察腸道菌群與人體整體變化、以及研究疾病相關(guān)發(fā)生機制和治療效果提供了有效保證。

目前已知、未知的與腸道菌群有關(guān)的皮膚病種類甚多，這些疾病是否也通過腸-腦-皮膚軸被影響，以及如果保持腸道菌群的平衡狀態(tài)是否能夠預(yù)防這些疾病的發(fā)生、或降低復(fù)發(fā)率，都有待進一步研究的研究。典型高糖高脂的西方飲食可使腸道乳酸桿菌平降低，而對于中國地區(qū)的研究，可以進一步提供支持該假說的證據(jù)。而HPA軸以及迷走神經(jīng)等途徑在整個腸-腦-皮膚軸中的影響有待進一步討論和驗證。前期工作中筆者已經(jīng)觀察到加減胃苓方對特應(yīng)性皮炎具有良好療效，該方劑是否通過腸-腦-皮膚軸而起作用有待研究進一步證實。

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