金屬有機(jī)骨架材料在藥學(xué)中的研究進(jìn)展

任佳姝，單蓮云，陳金龍

(中國藥科大學(xué) 藥學(xué)院 藥物分析系，江蘇 南京 210009)

金屬有機(jī)骨架材料(metal-organic frameworks，MOFs) 是一類結(jié)構(gòu)獨(dú)特的新型有機(jī)-無機(jī)雜化的晶態(tài)多孔材料，也被稱為多孔配位聚合物(porous coordination polymers，PCPs)[1]。1995年，Yaghi等[2]通過溶劑熱法制備了由Zn2+與苯二甲酸構(gòu)建而成的三維結(jié)構(gòu)多孔材料，首次提出了MOFs的概念。MOFs的立體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)是由金屬離子或金屬簇作為節(jié)點(diǎn)，含氮、氧的有機(jī)配體作為橋梁，兩者通過配位作用自組裝形成配位聚合物。與其他傳統(tǒng)多孔材料如沸石、活性炭等相比，MOFs具有制備方法簡單、內(nèi)部孔道有序可調(diào)、孔隙率較高(約占自由體積的90%)、比表面積較大(高于6×103m2/g)和含有不飽和的金屬配位位點(diǎn)等優(yōu)點(diǎn)[3]，因而已被廣泛應(yīng)用于氣體的吸附與分離[4]、儲(chǔ)能[5]、催化[6]和化學(xué)傳感[7]等領(lǐng)域。筆者主要就MOFs在生物醫(yī)學(xué)和藥學(xué)[8]中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 MOFs可用于確證藥物的絕對(duì)構(gòu)型

有機(jī)化合物的絕對(duì)構(gòu)型分析在藥物的合成研究中起著很重要的作用，但常用的結(jié)構(gòu)表征手段如核磁、質(zhì)譜，并不能得到化合物的絕對(duì)構(gòu)型[9]。為了得到化合物的絕對(duì)構(gòu)型，X線晶體衍射是較為常用的分析方法，但此方法具有一定的局限性，要求制備高質(zhì)量的單晶，具有樣品制備繁瑣、用樣量大以及對(duì)純度要求高等缺點(diǎn)[10]。

2013年，Inokuma等[11]為了解決化合物絕對(duì)構(gòu)型確證繁瑣復(fù)雜的問題，提出一種新興的無需樣品結(jié)晶的X線衍射技術(shù)，稱為“結(jié)晶海綿(crystalline sponges,CS)法”。該法將被分析物吸附在MOFs的孔隙結(jié)構(gòu)中，利用柔性MOFs在客體分子吸附和解析過程中仍保持晶態(tài)的性質(zhì)，使用X線單晶衍射技術(shù)把吸附在MOFs孔道中的客體分子可視化，從而實(shí)現(xiàn)了分子結(jié)構(gòu)和絕對(duì)構(gòu)型辨別。2017年，Yan等[12]通過預(yù)裝結(jié)構(gòu)已知的手性參照物合成手性結(jié)晶海綿CS1(圖1)，將分析物作為客體分子吸附在結(jié)晶海綿孔隙中，只須同時(shí)觀察晶體結(jié)構(gòu)中參照物與分析物的手性分子，即可在不結(jié)晶的情況下通過X線衍射確定分析物的絕對(duì)構(gòu)型，并將此手性CS分析法成功用于薄荷醇以及糖衍生物的絕對(duì)構(gòu)型分析。此外，Wada等[13]將此手性CS法還應(yīng)用于天然產(chǎn)物紅藻提取物的結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)僅需要10 mg紅藻粗提取物，即可完成混合物的結(jié)構(gòu)確證，簡化了復(fù)雜樣品中天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)確證與開發(fā)。因此，手性CS法有望成為測(cè)定藥物絕對(duì)構(gòu)型的最佳工具之一。

圖1 手性晶體海綿CS1的合成以及客體分子的X線衍射的晶體結(jié)構(gòu)[12]Fig.1 Synthesis of chiral CS1 and structure of the guest by X-ray crystal analysis[12]

2 MOFs可用于拆分手性藥物

手性化合物尤其是手性藥物的2個(gè)對(duì)映體通常具有不同的藥物活性、作用機(jī)制和毒理作用，因此手性對(duì)映體的分離對(duì)手性藥物開發(fā)和臨床應(yīng)用具有十分重要的意義[14]。目前，手性MOFs已經(jīng)作為高效液相色譜、高效氣相色譜的新型手性固定相，被廣泛應(yīng)用于醇、酮、黃酮、苯酚、堿和酰胺等外消旋體的分離[15-16]。

Xie等[16]合成了以Co為金屬離子的MOFs，用作氣相色譜手性固定相，被用于包覆開管色譜柱，隨后將其用于香茅醛對(duì)映體的識(shí)別與分離，檢出限與定量限分別為0.125 和0.417 ng，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：經(jīng)過MOFs包覆的色譜柱對(duì)手性化合物具有良好的識(shí)別與分離能力。此外，毛細(xì)管電色譜同時(shí)具有毛細(xì)管電泳的高效、高分辨性能以及高效液相色譜的高選擇性性能，在手性化合物的分離中也被廣泛使用[17]。Fei等[18]將手性有機(jī)配體合成的MOFs作為涂層用于制備新型涂層毛細(xì)管，結(jié)果顯示：該方法提高了毛細(xì)管電泳對(duì)手性化合物的分離能力，并將其成功地用于硝基酚與紫羅酮同分異構(gòu)體的分離。2015年，Pan等[19]在室溫條件下，通過層層自組裝的方法制備了手性MOFs(AlaZnCl)用于涂層毛細(xì)管(圖2)，并將其用于分離特布他林和卡維地絡(luò)外消旋藥物以及腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素和脫氧腎上腺素外消旋藥物。該研究表明：手性MOFs對(duì)各種手性化合物具有很好的識(shí)別能力，可實(shí)現(xiàn)手性化合物的完全分離，在藥物的手性分離領(lǐng)域具有很好的應(yīng)用前景。

圖2 AlaZnCl涂層毛細(xì)管的制備過程[19]Fig.2 Schematic diagram for the preparation of AlaZnCl coated capillary column[19]

3 MOFs可用于促進(jìn)藥物遞送

靶向給藥是目前較為熱門的一種藥物遞送方式，通過選擇適宜的藥物載體，可以優(yōu)化藥物在人體內(nèi)的釋放、吸收、代謝和排泄過程，從而提高藥物的利用率，降低藥物毒副作用。MOFs由于具有可包封藥物的高比表面積以及大孔徑，且可以通過調(diào)整被包封物質(zhì)的大小和性質(zhì)，從而改變MOFs內(nèi)部結(jié)構(gòu)特性。金屬與有機(jī)配體間配位鍵的不穩(wěn)定，導(dǎo)致其具有生物可降解性，故MOFs已經(jīng)成為藥物靶向遞送載體材料的研究熱點(diǎn)，對(duì)其進(jìn)行修飾不僅可實(shí)現(xiàn)藥物的高載藥量，而且可以控制適宜的釋放速率[20-22]。此外，MOFs作為藥物控釋載體合成方法簡便、穩(wěn)定性好且靶向性較強(qiáng)，已經(jīng)成為目前性能優(yōu)良的新型藥物控釋載體材料之一[23]。2010年，Miller等[24]以無毒的Fe為金屬離子中心，生物活性物質(zhì)煙酸為配體制備了生物可降解的MOFs(BioMIL-1)，并研究了其載藥性能，結(jié)果顯示：其負(fù)載的煙酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)到75%，故此開發(fā)出了一種藥物遞送的新方法。

5-氟尿嘧啶是一種廣為使用的抗腫瘤藥物，但由于缺乏適合的藥物載體，在化學(xué)治療中的使用受到限制[25]。Sun等[26]合成了以Zn為金屬離子的MOFs用于負(fù)載5-氟尿嘧啶，但載藥量僅達(dá)33.3%。2016年，Bag等[27]用溶劑熱法合成了一種以Zn為金屬離子的高度穩(wěn)定的新型MOFs(代號(hào)1，圖3),由于其內(nèi)部結(jié)構(gòu)包含N—H空位點(diǎn)，有利于藥物分子的包封，該課題組將其用于室溫下裝載抗癌藥物5-氟尿嘧啶，并研究了其載藥以及釋放性能，發(fā)現(xiàn)其載藥量高達(dá)53.3%，緩釋時(shí)間長達(dá)3 d，且安全無毒，表明該MOFs有望被用于負(fù)載藥物。

多柔比星為蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，其體內(nèi)半衰期短且具有心臟毒性。2014年，Kundu等[28]合成了基于釓(Gd)的多孔金屬有機(jī)骨架Gd-pDBI(圖4)。隨后通過機(jī)械研磨，將Gd-pDBI轉(zhuǎn)化為納米尺寸(約140 nm)，得到具有優(yōu)異水分散性的MG-Gd-pDBI，發(fā)現(xiàn)其熱穩(wěn)定性好，孔隙率高且具有低毒性，對(duì)抗癌藥物多柔比星的載藥量達(dá)到12%。

圖3 負(fù)載5-氟尿嘧啶的金屬有機(jī)骨架材料1的結(jié)構(gòu)[27]Fig.3 Construction of the framework of 1 for loading 5-FU[27]

圖4 負(fù)載多柔比星的金屬有機(jī)骨架Gd-pDBI[28]Fig.4 Gd-pDBI for loading doxorubicin[28]

4 MOFs可用于催化藥物合成

化學(xué)反應(yīng)是藥物合成與開發(fā)過程中必不可少的部分，隨著對(duì)MOFs研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)其對(duì)很多化學(xué)反應(yīng)有很好的催化效果，如：克萊森-施密特酯縮合反應(yīng)、交叉羥醛縮合反應(yīng)、環(huán)氧化物的開環(huán)聚合反應(yīng)以及酸催化的選擇性氫化反應(yīng)等[29-30]。

2015年，Manna等[31]合成了3種基于聯(lián)吡啶與鄰二氮菲的具有UiO拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的MOFs，發(fā)現(xiàn)其具有很好的催化活性。為了得到更高活性的單位點(diǎn)固體催化劑，該課題組對(duì)其進(jìn)行金屬化的后修飾，得到了銥(Ir)功能化的MOFs，結(jié)果顯示：Ir功能化的MOFs對(duì)芳香酮與醛的氫化硅烷化反應(yīng)以及芳烴的硼化反應(yīng)具有很好的催化活性，且催化活性是未修飾的MOFs的95倍，可反復(fù)使用超過15次(圖5)。2016年，Sarkar等[32]合成了一系列基于Mn的MOFs，結(jié)果顯示其對(duì)腈化反應(yīng)具有很好的催化效果。Lin等[33]通過原位金屬化反應(yīng)合成了以Co為金屬離子的基于卟啉的MOFs，并將其用作末端炔烴水合反應(yīng)的催化劑，結(jié)果顯示其催化活性高達(dá)對(duì)照的38倍。由此可見：MOFs對(duì)有機(jī)合成反應(yīng)具有很好的催化效果，其催化效率高、選擇性好、可循環(huán)使用，為藥物的合成與開發(fā)提供了良好的工具。

5 MOFs在抗菌藥物中的應(yīng)用

病原體對(duì)傳統(tǒng)抗生素耐藥性增強(qiáng)已經(jīng)成為目前人類健康領(lǐng)域一個(gè)亟待解決的問題，因此，開發(fā)新的具有抗菌性能的材料勢(shì)在必行[34]。Mckinlay等[35]發(fā)現(xiàn)以Mg、Cu、Fe、Mn、Co、Ni和Zn作為金屬離子，2,5-二羥基對(duì)苯二甲酸酯作為有機(jī)配體的一類MOFs(M-CPO-27)具有抗菌活性，且以Ni和Zn為金屬離子的MOFs抗菌活性最為明顯。1997年，Nomiya等[36]首次證明由Ag離子與咪唑構(gòu)成的配位復(fù)合物對(duì)細(xì)菌、酵母菌和霉菌都具有抗菌活性。T?b?caru等[37]發(fā)現(xiàn)以Ag為金屬離子，以4,4’-雙吡唑基為配體的MOFs，對(duì)大腸桿菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌均有很好的抗性。2014年，Lu等[38]使用芳香羧酸，合成了2種新的以Ag為基礎(chǔ)的MOFs(圖6)，并對(duì)其抗菌性能進(jìn)行研究，結(jié)果顯示其對(duì)大腸桿菌以及金黃色葡萄球菌均具有很好的抗性。此外，該MOFs生物相容性好，同時(shí)具有很好的熱穩(wěn)定性以及光穩(wěn)定性，在抗菌領(lǐng)域有很好的應(yīng)用前景。有研究顯示其抗菌性能主要源于內(nèi)部的金屬離子可內(nèi)化入細(xì)菌細(xì)胞壁，可干擾細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成[39]，可見MOFs除了能通過負(fù)載具有抗菌活性的物質(zhì)發(fā)揮抗菌性能之外，其本身也顯現(xiàn)出很好的抗菌活性，有望被應(yīng)用于抗菌藥物的設(shè)計(jì)與開發(fā)。

圖5 用于化學(xué)催化的具有UiO拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的MOFs[31]Fig.5 UiO-type MOFs for highly efficient catalysts[31]

圖6 基于Ag的MOFs殺菌機(jī)制圖[38]Fig.6 Schematic representation of the bactericidal mechanism for Ag-based MOFs[38]

6 MOFs作為光敏劑可用于腫瘤光動(dòng)力學(xué)治療

光動(dòng)力學(xué)療法(photodynamic therapy，PDT)是一種非侵入性的腫瘤治療方法，將光敏劑、光和氧分子三者結(jié)合，利用光動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)惡性腫瘤的選擇性治療[40]。該方法的治療機(jī)制是將光敏劑特異性的富集在腫瘤組織中，在特定波長的光激發(fā)后，產(chǎn)生大量的活性氧導(dǎo)致細(xì)胞毒性，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。光動(dòng)力學(xué)療法具有毒性小、無耐藥性、不損傷其他組織以及治療徹底等優(yōu)點(diǎn)，已成為治療晚期腫瘤的新手段[41]。但傳統(tǒng)的敏化劑對(duì)腫瘤部位的特異性低、不易代謝且毒性大，因此，研究者們?nèi)灾铝τ趯ふ页鲂阅軆?yōu)異的光敏劑，用以改善治療效果[42]。

2014年，Lu等[43]報(bào)道了一種基于氟化氫-卟啉的納米MOFs(DBP-UiO)，結(jié)果顯示其極大地增強(qiáng)了光動(dòng)力學(xué)效果，根除了半數(shù)大鼠的腫瘤病灶。此后，該課題組對(duì)該MOFs進(jìn)行改良(圖7)，設(shè)計(jì)合成了基于Cl的MOFs(DBC-UiO)。結(jié)果顯示：相比于DBP-UiO，DBC-UiO具有更優(yōu)的光物理學(xué)性質(zhì)，在大鼠結(jié)腸癌的光動(dòng)力學(xué)治療中，可通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡以及免疫細(xì)胞壞死，從而殺滅癌細(xì)胞[44]。此外，Wang等[45]通過配體交換的方法合成了氟硼二吡咯功能化的基于鋯的納米MOFs(UiO-PDT)，也發(fā)現(xiàn)其可以產(chǎn)生對(duì)癌細(xì)胞有殺傷作用的活性氧，且細(xì)胞毒性較低。故MOFs具有優(yōu)良的光動(dòng)力學(xué)性能，有望作為光敏劑用于癌癥的光動(dòng)力學(xué)治療，以減輕毒性，提高療效，現(xiàn)已經(jīng)逐漸成為近年來的研究熱點(diǎn)。

圖7 DBC-UiO光敏化產(chǎn)生純態(tài)氧的原理[44]Fig.7 Schematic description of singlet oxygen generation by DBC-UiO[44]

7 總結(jié)與展望

與傳統(tǒng)的多孔材料相比，MOFs在比表面積、孔隙率和穩(wěn)定性等方面均具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，不僅結(jié)構(gòu)組成可靈活變換，而且可通過合成前后的設(shè)計(jì)與修飾得到具有不同物理化學(xué)性質(zhì)以及不同功能的MOFs。隨著對(duì)MOFs研究的不斷深入，其在藥學(xué)領(lǐng)域中顯現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景，但相比其他成熟的多孔材料如：活性炭、沸石，有關(guān)MOFs材料的報(bào)道與研究仍處于初級(jí)階段，存在很大的研究和挖掘空間，需要研究人員進(jìn)一步探索。

關(guān)于MOFs在藥學(xué)中的應(yīng)用前景，筆者認(rèn)為以下幾個(gè)方面值得進(jìn)一步探索： 1)將MOFs材料與不同的分離技術(shù)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)難分離藥物的完全分離；2)對(duì)不同的靶向位點(diǎn)，研究MOFs材料與目標(biāo)位點(diǎn)的作用機(jī)制，從而更好地提升其靶向效果；3)研究MOFs與不同藥物的作用機(jī)制，從而提高載藥量與控釋效果；4)進(jìn)一步研究MOFs的抗菌性能，從而開發(fā)出新的抗菌藥物；5)推進(jìn)MOFs在腫瘤治療中的實(shí)際應(yīng)用。