膽管細(xì)胞癌局部治療的研究現(xiàn)況及進(jìn)展

程家敏，劉　澤，董　政，董景輝，李茵茵，曾　珍，楊新瑞，陸蔭英

膽管細(xì)胞癌（cholangiocarcinoma, CCA）是一種起源于膽管上皮的腺癌，發(fā)病較為隱匿。根據(jù)發(fā)病部位的不同，CCA又分為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）和肝外膽管細(xì)胞癌（extrahepatic cholangiocarcinoma, ECC）（包括肝門部CCA和遠(yuǎn)端CCA），其中ICC是原發(fā)性肝癌中第2常見的惡性腫瘤[1]。CCA中以肝門部CCA最為常見，約占CCA的50%～60%，而ICC及遠(yuǎn)端CCA分別占20%～25%[2]。CCA作為一種較為常見的惡性腫瘤，預(yù)后極差：對(duì)于早期的CCA患者來說，接受局部切除是其獲得根治的惟一途徑，但是患者術(shù)后5年生存率僅為20%～40%[1]；而系統(tǒng)治療雖在中晚期CCA患者中有效但不良反應(yīng)較大。越來越多的臨床實(shí)踐證實(shí)局部治療在改善CCA患者預(yù)后、延長生存時(shí)間方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。本文就近年來CCA的局部治療現(xiàn)況及進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié)。

1　中國CCA發(fā)病率和病死率呈持續(xù)上升趨勢(shì)

國家腫瘤研究中心截至2017年的數(shù)據(jù)顯示：在我國，ICC的發(fā)病率占原發(fā)性肝癌的14.27%，病死率占16.02%。ECC的發(fā)病率占膽道腫瘤的17.71%，病死率占15.62%[3]。近年來，我國CCA的發(fā)病率和病死率總體呈上升趨勢(shì)，其中ICC發(fā)病率和病死率總體趨于穩(wěn)定，而ECC則呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢(shì)。

總體來看，城市人群CCA的發(fā)病率和病死率（7.35×10-5，6.48×10-5）高于農(nóng)村人群（6.46×10-5，5.74×10-5），而且男性（8.43×10-5，7.52×10-5）高于女性（5.39×10-5，4.70×10-5）。CCA在我國中部地區(qū)的發(fā)病率（6.89×10-5）略低于東部（7.45×10-5）和西部（7.36×10-5），主要是由于中部地區(qū)男性發(fā)病率較低所致（中部8.19×10-5，東部9.18×10-5，西部9.16×10-5），發(fā)病率最高的地區(qū)是東北和西北；東部地區(qū)CCA病死率（6.70×10-5）稍高于中部（6.18×10-5）和西部（6.09×10-5）地區(qū)，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)東北地區(qū)（尤其男性）CCA病死率遠(yuǎn)高于其他地區(qū)。其中在2014年，ICC發(fā)病率和病死率農(nóng)村人群（3.98×10-5，3.95×10-5）略高于城市人群（3.66×10-5，3.55×10-5），而ECC發(fā)病率和病死率城市人群（3.69×10-5，2.93×10-5）遠(yuǎn)高于農(nóng)村人群（2.47×10-5，1.79×10-5）[3]。盡管研究表明HBV/HCV感染、慢性膽管炎癥（膽道結(jié)石、膽道寄生蟲感染、膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎）、酒精性肝病、糖尿病、肥胖、吸煙等是CCA的高危因素[2]，但是這并不能完全解釋CCA在我國發(fā)病率和病死率的地區(qū)性差異，其原因可能還與生活方式、醫(yī)療水平等因素相關(guān)，具體因素有待進(jìn)一步研究明確。

2　肝內(nèi)外CCA外科手術(shù)治療及預(yù)后

ICC起病極為隱匿，并且缺乏早期篩查的有效標(biāo)志物，因此多數(shù)ICC患者初次診斷時(shí)就處于進(jìn)展期并失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。但是，通過手術(shù)完全切除病灶依舊是ICC患者可能獲得根治的惟一手段，患者術(shù)后5年生存率為20%～40%[1]。術(shù)前須要評(píng)估腫瘤病灶個(gè)數(shù)、是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及腫瘤分期情況，決定能否手術(shù)治療及手術(shù)范圍。雖然多發(fā)腫瘤病灶、肝門附近出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是手術(shù)的禁忌證，但對(duì)于個(gè)別嚴(yán)格選擇的患者可以考慮手術(shù)治療并使其從中獲益[4-7]。研究表明腹腔鏡檢查用于鑒別ICC患者腹膜轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率為36%和67%，因此可以應(yīng)用于指導(dǎo)腫瘤分期，排除不能手術(shù)切除或者彌漫轉(zhuǎn)移的ICC患者[8]。

手術(shù)切緣的選擇對(duì)患者術(shù)后生存率以及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響，當(dāng)前仍存在爭議。有研究表明R0切除的患者5年生存率遠(yuǎn)高于切緣陽性的患者（39.8% vs.4.7%），且復(fù)發(fā)率顯著降低（53.9% vs.73.6%）[9]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC患者R1切除高度提示預(yù)后不良，同時(shí)在出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC患者中R0切除并不能改善其預(yù)后[10]。現(xiàn)有證據(jù)支持，對(duì)于可能切除根治的ICC患者，建議行R0肝切除術(shù)作為手術(shù)治療的目標(biāo)[11]。

越來越多的研究表明，對(duì)于ICC切除術(shù)后的患者來說，腫瘤大小不會(huì)影響其遠(yuǎn)期生存率，而腫瘤數(shù)目、血管侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移因素能明顯縮短患者的5年生存率[12-13]。

同樣，對(duì)于ECC患者來說，R0切除術(shù)是可切除患者可能獲得根治的惟一手段，并且在進(jìn)行根治性手術(shù)時(shí)應(yīng)該考慮進(jìn)行肝門部位的局部淋巴結(jié)清掃。但是對(duì)于肝門部CCA患者來說根治手術(shù)后5年生存率僅有20%～42%，而遠(yuǎn)端CCA患者同期5年生存率為16%～52%[14]。

對(duì)于可切除的ECC，具體的手術(shù)類型需要根據(jù)腫瘤在膽道系統(tǒng)的位置來決定。對(duì)于肝門部的腫瘤建議行肝門部膽道切除加整塊肝切除術(shù)；對(duì)于中段ECC，建議行主要膽管切除術(shù)加術(shù)中冰凍切片評(píng)估膽管近端、遠(yuǎn)端切緣；對(duì)遠(yuǎn)端ECC建議行胰十二指腸切除術(shù)；極罕見的膽管中段微小腫瘤患者可考慮行膽管病損切除術(shù)；在極少數(shù)情況下，對(duì)于存在廣泛膽管擴(kuò)張的膽道腫瘤患者須要行胰十二指腸切除術(shù)加肝切除術(shù)；對(duì)于存在遠(yuǎn)端淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，不建議行肝、胰腺聯(lián)合切除；對(duì)于肝門部CCA患者還強(qiáng)烈建議擴(kuò)大肝切范圍行肝尾狀葉切除術(shù)，并完成膽道匯合[15-19]。研究表明擴(kuò)大肝切除術(shù)能顯著提高這類患者獲益，并降低復(fù)發(fā)概率[17，20]。

3　ICC微創(chuàng)消融治療進(jìn)展

對(duì)于大部分無法接受手術(shù)的ICC患者來說，系統(tǒng)治療為其帶來的獲益較為有限。而微創(chuàng)消融術(shù)的可重復(fù)性、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、有效性高、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)，使射頻消融、微波消融、納米刀消融等手段逐漸應(yīng)用于ICC治療，并在臨床試驗(yàn)中獲得了大量突破性進(jìn)展。

一項(xiàng)在美國開展的的熱消融臨床研究，共納入了1983—2010年的膽管癌患者1232例，其中546例接受手術(shù)治療，496例接受放療；126例接受手術(shù)+放療；64例接受熱消融治療（射頻消融或微波消融）。最后發(fā)現(xiàn)接受熱消融治療的患者中位生存期為20個(gè)月，1年生存率73.0%，5年生存率28.9%，在中位生存期及5年生存率上不低于手術(shù)聯(lián)合放療（23個(gè)月，26.4%），同時(shí)在1年生存率上也不低于手術(shù)治療（74.9%）[21]。該研究證明了熱消融治療能安全、有效地局部控制ICC，并使患者獲益。

同時(shí)，最近剛發(fā)表的一項(xiàng)納入107例原發(fā)性或術(shù)后復(fù)發(fā)性ICC患者的臨床研究，結(jié)果顯示腫瘤最大直徑≤5 cm，腫瘤數(shù)目＜3個(gè)，且不存在血管侵襲及肝外轉(zhuǎn)移的ICC患者經(jīng)皮微波消融治療后，中位生存期為28.0個(gè)月，無進(jìn)展生存期為8.9個(gè)月，而腫瘤數(shù)目及肝功能分期會(huì)影響到患者的預(yù)后[22]。另一項(xiàng)臨床研究也選擇了17例原發(fā)性或術(shù)后復(fù)發(fā)性ICC患者接受射頻消融治療，最終患者中位生存期為29.0個(gè)月，1年、3年、5年生存率為84.6%、43.0%、28.9%[23]。上述結(jié)果表明，射頻、微波等熱消融治療能顯著延長患者的總生存期及無進(jìn)展生存期，并為術(shù)后復(fù)發(fā)的患者提供更多選擇。局部熱消融治療還可以通過篩選ICC患者的腫瘤數(shù)目、大小、Child-Pugh分級(jí)，為部分高齡或無法手術(shù)切除的患者提供更多獲益。

納米刀作為一種新的局部微創(chuàng)治療方式，具有消融時(shí)間短，可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，消融區(qū)的重要組織（血管、神經(jīng)、膽管）得以保留，通過細(xì)胞凋亡而非蛋白變性、細(xì)胞壞死清除腫瘤細(xì)胞，不受熱島效應(yīng)影響，治療更徹底等顯著優(yōu)勢(shì)，因此極其適用于肝門部CCA患者[24]。但是納米刀治療中的強(qiáng)電會(huì)導(dǎo)致肌肉收縮，還有可能引起患者心律失常，因此需在全麻及心電同步儀同步激發(fā)下完成手術(shù)。對(duì)于消融區(qū)域植入心臟起搏器或除顫器的患者，有癲癇或心律失常病史的患者，近期發(fā)生過心肌梗死的患者禁忌行納米刀微創(chuàng)消融[24]。臨床研究表明，盡管納米刀術(shù)后患者肝功能酶譜（ALT、AST、ALP）峰值較高（個(gè)別可能超過正常值上限20倍），但這種損傷是有自限性的，一般術(shù)后1周即可恢復(fù)正常，因此術(shù)前肝功能異常并不是該治療的禁忌證[25]。已有研究表明納米刀對(duì)于肝門部CCA患者局部治療安全有效，無膽管、大血管等脆弱組織的損傷，同時(shí)還可能用于提高肝門部CCA患者手術(shù)切除率[26]。國際上一項(xiàng)最新開展的ALPACA研究將進(jìn)一步驗(yàn)證納米刀在肝門部CCA治療中的安全性及患者的長期獲益情況，這也為肝門部CCA患者帶來了新的希望[27]。

4　CCA立體定向體部放射治療

立體定向體部放射治療（stereotactic body radiotherapy, SBRT）在原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者的治療中已被認(rèn)為是消融及肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）的替代方法（特別是對(duì)于有1～3個(gè)腫瘤伴輕度或不伴肝外疾病的患者），或者應(yīng)用于治療失敗或禁忌的情況[28]。而近期的一項(xiàng)單中心臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，局部腫瘤進(jìn)展且無法接受手術(shù)治療的CCA患者接受SBRT（30 Gy/3 f）后，1年及2年生存率為59%和33%，中位生存期為15.7個(gè)月；1年及2年的無進(jìn)展生存率為67%和34%，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間為16.8個(gè)月，1年及2年的局部控制率為78%和47%；SBRT后接受肝移植的患者中位生存時(shí)間為31.3個(gè)月[29]。隨后進(jìn)行的另一項(xiàng)單中心研究中，37例CCA患者接受了中位放射劑量為45 Gy（25～66 Gy/3～12 f）的SBRT后，得到了相似的結(jié)論：1年生存率為56%，中位生存期為14個(gè)月，局部控制率為78%[30]。兩者都證實(shí)了SBRT在CCA患者中的有效性及安全性。一項(xiàng)納入了28例ICC患者的臨床研究中，患者所接受的SBRT中位放射劑量為45 Gy（36～54 Gy），分割為3～5次，結(jié)果顯示：接受SBRT后的ICC患者（AJCC分期II～I(xiàn)VA，未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及腹水），客觀緩解率為46.4%（13/28），疾病控制率為89.3%（25/28），中位總生存期為15個(gè)月（95% CI：7.22～22.78），1年及2年的生存率分別為57.1%和32.1%，1年及2年的無進(jìn)展生存期為50.0% 和21.4%[31]。進(jìn)一步研究表明腫瘤病灶數(shù)目（單發(fā)vs.多發(fā)）、CA19-9表達(dá)水平（≤37 U/ml vs.37～600 U/ml vs.≥600 U/ml）以及TNM分期（AJCC分期）是ICC患者接受SBRT預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[31]。該臨床試驗(yàn)結(jié)果為SBRT篩選出了潛在優(yōu)勢(shì)獲益人群。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)證明，通過以吲哚氰綠清除試驗(yàn)（ICGR15）為標(biāo)志物，為患者設(shè)計(jì)個(gè)體化的SBRT方案能夠同時(shí)提高CCA的局部控制率及安全性[32]，這為CCA患者進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)SBRT提供了新的依據(jù)。

5　結(jié)　　論

對(duì)于CCA患者來說，盡管R0切除術(shù)是肝內(nèi)外CCA患者可能獲得根治的惟一治療手段，但是具體手術(shù)入路及范圍、是否進(jìn)行淋巴結(jié)清掃因腫瘤部位不同存在較大差異。而CCA發(fā)病部位的不同嚴(yán)重影響患者的預(yù)后情況，其中肝門部膽管細(xì)胞癌遠(yuǎn)期預(yù)后情況最差。一方面，是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是CCA預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；另一方面，腫瘤數(shù)目較多、出現(xiàn)血管侵襲會(huì)使ICC患者預(yù)后不良，而手術(shù)切緣情況是ECC患者術(shù)后存活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

局部消融治療能安全地多次應(yīng)用于不能手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)的ICC患者，延長患者的總生存期。臨床研究表明SBRT不僅可以使不可切除或復(fù)發(fā)的CCA患者獲益，還可以作為肝移植術(shù)前新輔助治療的一部分，而多發(fā)腫瘤、CA19-9表達(dá)水平較高及TNM分期較晚是接受SBRT后ICC預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。