兒童慢性乙型肝炎的診治現(xiàn)狀及進展

張　敏，朱世殊

對于成年慢性HBV感染，國內(nèi)外已有多個版本的診療指南，為引導和規(guī)范治療成人慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）起到了很好的作用[1-4]。但面對眾多兒童CHB患者，迄今僅有2013年歐洲兒科胃腸病、肝病及營養(yǎng)學會發(fā)布的《兒童慢性乙型肝炎臨床指南》[5]，其他關(guān)于兒童CHB的診治策略只在成人指南中以特殊人群的形式作了簡略闡述[1-4]。由于兒童CHB抗病毒治療的優(yōu)質(zhì)循證醫(yī)學證據(jù)較少，被批準用于兒童抗HBV治療的藥物更少，使兒童CHB的治療仍然面臨著很大的窘境，包括如何選擇治療時機、藥物及臨床管理策略，都存在爭議。下文就兒童乙型肝炎（乙肝）的流行病學、自然史、治療及臨床管理等方面的現(xiàn)狀和進展作一闡述。

1　我國兒童HBV感染的流行病學和自然史

自2002年乙肝疫苗被正式納入計劃免疫以來，我國兒童HBsAg攜帶率明顯下降，2014年流行病學調(diào)查結(jié)果顯示我國 5～14歲兒童的HBsAg攜帶率已降至0.94%，1～4歲兒童僅為0.32%[1]，低齡兒童乙肝流行水平接近國際低流行區(qū)水平。即便如此，由于我國人口基數(shù)大，據(jù)估算，仍有近200萬兒童為HBsAg陽性者，須要接受專業(yè)的診療。

我國絕大多數(shù)兒童HBV感染的途徑為母嬰垂直傳播。在圍產(chǎn)期和嬰幼兒時期感染HBV，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以上的感染者僅有5%～10%發(fā)展為慢性感染[6]。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可分為4個期：免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低（非）復(fù)制期和再活動期[7-8]。在嬰幼兒時期獲得感染的兒童約80%處于免疫耐受期，病情穩(wěn)定無進展。隨著時間推移進入以活動性肝炎為特征的免疫清除期，可出現(xiàn)HBeAg到抗-HBe的血清學轉(zhuǎn)換。母嬰垂直傳播的兒童HBeAg的轉(zhuǎn)換率低，歐洲數(shù)據(jù)顯示3歲以下兒童每年發(fā)生的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換概率不到2%，3歲以上兒童為4%～5%，而HBsAg的清除率只有0.6%～1.0%[9]。已經(jīng)歷HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的患者被稱作非活動或低（非）復(fù)制期患者，長期隨訪無病情進展。但非活動期患者可發(fā)生病情再活動，即HBeAg陰性CHB，在兒童患者中大約占10%。HBeAg陰性CHB疾病進展更嚴重，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）發(fā)生率更高[10]。兒童HBV感染約3%～5%會在未成年期發(fā)生肝硬化[11]，0.01～0.03%的患者發(fā)生肝癌[12]。而這些兒童在整個生命周期每年發(fā)生肝硬化的幾率是2%～3%，發(fā)生肝癌的幾率是9%～24%[13-14]。因此，須選擇性對兒童CHB進行治療。

2　兒童CHB抗病毒治療的目標

兒童CHB的治療目標和成人一樣，都是最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，降低肝病進展以及肝硬化和HCC的發(fā)生率，從而提高長期生存率和改善生活質(zhì)量，對于部分適合的患者，應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈[1-5]。治療終點可以分3個層次。①基本滿意的終點：抗病毒治療維持病毒學應(yīng)答（HBV DNA低于檢測下限）。②滿意的終點：停藥后獲得持續(xù)的病毒學應(yīng)答，ALT復(fù)常，HBeAg陽性患者血清學轉(zhuǎn)換。③理想的終點：在滿意終點的基礎(chǔ)上停藥后持久HBsAg消失和/或HBsAg血清學轉(zhuǎn)換。

3　兒童CHB抗病毒治療的時機

兒童感染HBV的4期中，免疫耐受期和非活動攜帶狀態(tài)是不主張治療的。免疫活動期和再活動期則須啟動抗病毒治療[1-5]。ALT是肝臟炎癥活動指標，因此在所有指南中均成為判斷患兒病情是否處于免疫活動期的主要依據(jù)。2013年ESPGHAN指南中建議ALT水平＞ 1.5 倍正常值高限（ULN）或＞60 IU/ml至少6個月（HBeAg陰性者12個月）啟動抗病毒治療，并建議在治療之前進行肝組織學檢查評估肝臟的炎癥程度及肝纖維化分期，依據(jù)是肝組織學顯示至少中度炎癥壞死或中度纖維化的患兒更有可能對抗病毒治療產(chǎn)生應(yīng)答[15-16]。在2018年美國肝病學會（AASLD）指南中建議對HBeAg陽性的患兒（2～18歲）ALT升高＞1.3倍ULN、HBV DNA陽性者進行抗病毒治療，ALT的ULN水平界定為男孩35 U/L，女孩25 U/L，不主張對ALT持續(xù)正常的患兒抗病毒治療，特別是使用核苷（酸）類似物[nucleoside(acid) analogues, NA][2]。2015年亞太肝病學會（APASL）指南規(guī)定兒童ALT＞2 ULN考慮啟動抗病毒治療[4]，2015中國乙肝指南則認為兒童HBV感染者多處于免疫耐受期，通常不考慮抗病毒治療；而對于進展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時抗病毒治療[1]，2017歐洲肝病學會（EASL）指南也認為兒童抗病毒治療須謹慎[3]。

但實際上兒童CHB即使ALT正常，仍可有相當比率存在不同程度的肝組織學損害。張鴻飛等[17]報道292例ALT基本正常的小兒“健康攜帶者”病理檢查顯示，262例（89.7%）均有肝臟炎癥，可診斷為小兒CHB。表明相當一部分ALT正常患兒會被誤判為免疫耐受期而錯過抗病毒治療時機。因此，對一些ALT低水平的兒童CHB必要時須進行肝組織學檢查以明確肝臟病變，確定是否已進入免疫活動期。而在ALT升高的CHB患兒中，須甄別是否合并其他肝病導致肝功能波動，包括非酒精性脂肪性肝病、藥物性肝損害、遺傳代謝肝病（如Wilson’s?。?、自身免疫性肝炎等，還應(yīng)排除甲、丙、丁、戊型肝炎病毒，HIV等其他非嗜肝病毒感染，治療時綜合考慮，以免不當啟動抗病毒治療。肝組織病理檢查是了解CHB病情的金標準，但小兒肝臟病理檢查不易實現(xiàn)，迫切需要無創(chuàng)方式評估肝病進展情況。目前無創(chuàng)肝纖維化檢查在成人乙肝疾病進展監(jiān)測方面顯示出與病理檢查較好的相關(guān)性，但在兒童中的應(yīng)用還有待驗證，暫無法取代病理檢查。

對年齡＜5歲的患兒，抗病毒治療特別是IFN治療的應(yīng)答顯著高于年長兒或成人，啟動抗病毒治療宜積極。Kobak等[18]和Burczynska等[19]小樣本報道IFN治療＜5歲患兒CHB 患兒HBsAg清除率可達70%以上。朱世殊等[20]報道對1～7歲HBeAg（+）CHB患兒進行IFN單藥或IFN聯(lián)合拉米夫定（lamivudine, LAM）抗病毒治療，3歲以前啟動治療，HBsAg轉(zhuǎn)陰率高達60%以上，隨著年齡增加，HBsAg轉(zhuǎn)陰率降低，但5歲以前啟動治療者HBsAg轉(zhuǎn)陰率也在40%以上，顯著高于5～7歲患兒和成人。因此文章建議低年齡患兒抗病毒治療不要過多注重治療前轉(zhuǎn)氨酶水平和HBV DNA載量，以免錯過對適合治療的低齡患兒進行抗病毒治療的最佳時期。

關(guān)于能否對處于免疫耐受期的乙肝患兒進行治療，已有2個小樣本患兒免疫耐受期治療的臨床研究（LAM序貫聯(lián)合IFN 44周）分別取得了17.0%和21.4%的HBsAg血清學轉(zhuǎn)換[21-22]，而朱世殊等對69例免疫耐受期CHB患兒按照2∶1隨機對照分組，進行抗病毒治療（IFN/LAM 96周），臨床研究結(jié)果顯示：治療組（46例）患兒在治療96周時HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和HBsAg陰轉(zhuǎn)率分別達到了32.61%和21.74%，未治療組（21例）則分別為4.35%和0[23]。盡管效果明確，但目前對免疫耐受期的乙肝患兒進行抗病毒治療仍存爭議。如何判斷兒童抗病毒治療的最佳時機仍需臨床和基礎(chǔ)研究以發(fā)掘更多療效預(yù)測指標，指導臨床醫(yī)生確定更適合治療的患兒。

4　兒童CHB的抗病毒治療方案

用于治療CHB的抗病毒藥物包括IFN-α和NA兩類，兒童患者應(yīng)用則受到年齡限制。目前按中國慢乙肝指南（2015版）建議：在知情同意下IFN-α可用于1歲以上；LAM 、恩替卡韋（entecavir, ETV）用于2歲以上，阿德福韋（adefovir,ADV）、替諾福韋（tenofovir disoproxil fumarate,TDF）可用于12歲以上CHB患兒[1]。2018年AASLD 允許聚乙二醇干擾素（peginterferon-alpha,Peg-IFNα）用于5歲以上CHB兒童[3]。

4.1 干擾素（聚乙二醇干擾素）兒童CHB大多數(shù)情況下首選IFN-α抗病毒治療，其適應(yīng)證、禁忌證、療程均參考成人患者，但須根據(jù)患兒年齡、體質(zhì)量調(diào)整治療劑量。IFN-α用于1歲以上患兒時，推薦劑量每次3～6 mU/m2體表面積，最大不超過每次10 mU/m2體表面積，隔日1次。Peg-IFNα-2a可允許用于5歲及以上患兒，劑量104 mcg/m2，最大180 mcg，每周1次[2]，Peg-IFNα-2b劑量1.5 μg/kg（體質(zhì)量）。Peg-IFNα-2a用于3歲及以上CHB患兒的Ⅲb期臨床試驗PEG-B-ACTIVE （NCT01519960）已有結(jié)果發(fā)表[24]。研究中，治療48周組與未治療組相比在HBeAg轉(zhuǎn)換率（25.7% vs.6.0%），HBsAg陰轉(zhuǎn)率（8.9% vs.0），以及HBV DNA陰轉(zhuǎn)率（16.8% vs.2.0%）方面有顯著性差異，而轉(zhuǎn)氨酶波動、粒細胞減少等不良反應(yīng)與丙型肝炎（丙肝）患兒及成人類似，生長發(fā)育參數(shù)與治療組差別極小。該研究為3歲以上患兒使用Peg-IFNα取得了依據(jù)。

IFN/Peg-IFNα療程一般為1年，但越來越多的數(shù)據(jù)表明延長療程可提高HBeAg和HBsAg清除率[25]。2010年朱世殊等[26]在APASL上報告了Peg-IFNα-2a延長療程（96周）治療45例兒童HBeAg陽性CHB效果更好。其中，療程48周HBeAg轉(zhuǎn)換率為23.8%，96周高達91.9%。48周HBsAg陰轉(zhuǎn)0，96周達18.9%。2018年，朱世殊等對69例免疫耐受期CHB患兒進行抗病毒治療（IFN/LAM治療96周）的臨床研究也提示延長療程可提高療效。HBeAg轉(zhuǎn)換率在48周、72周和96周時分別為4.35%、21.74%和32.61%； HBsAg陰轉(zhuǎn)率在48周、72周和96周時分別為6.52%、19.57%和21.74%[23]。但延長療程須要權(quán)衡療效與不良反應(yīng)，確定最佳療程。年齡是兒童IFN抗病毒治療的一個主要預(yù)測因素。多個國內(nèi)外研究表明5歲以前抗病毒治療能取得更好的療效[18-20]，所以對幼兒的IFN治療宜積極。此外，高水平ALT、低載量的HBV DNA、低水平HBsAg定量也是IFN應(yīng)答的預(yù)測因素[27]。由于IFN/Peg-IFNα治療個體差異較大，應(yīng)根據(jù)患兒年齡、體質(zhì)量、肝臟病理、耐受性、對治療的應(yīng)答情況和不良反應(yīng)調(diào)節(jié)用量，按應(yīng)答指導治療的個體化用藥方案進行才能取得滿意或理想的療效。

IFN治療的不良反應(yīng)有流感樣癥狀、WBC和PLT減少，乏力、食欲下降、皮疹、精神神經(jīng)系統(tǒng)改變、自身免疫性疾病等。年齡較小的患兒治療初期有時會出現(xiàn)明顯高熱甚至驚厥，一般注意充分了解患兒既往發(fā)熱驚厥史，并采用小劑量遞增，發(fā)熱初期及時對癥治療，不影響治療[28]。兒童較少出現(xiàn)甲狀腺功能異常、血糖升高等不良反應(yīng)，對于IFN的耐受性相對于成人要好。解放軍第三〇二醫(yī)院青少年肝病診療與研究中心對406例使用IFN治療乙肝患兒的甲狀腺功能異常發(fā)生率進行統(tǒng)計，17.98%（73/406）患兒表現(xiàn)為亞臨床甲狀腺功能減退，未影響IFN治療，停藥后恢復(fù)；1.72%（7/406）出現(xiàn)甲狀腺功能亢進癥，5例停IFN并治療后恢復(fù)，2例IFN減量后緩解，后繼續(xù)IFN治療；6.16%（25/406）出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥，3例停用IFN并對癥處理恢復(fù)，22例未影響IFN治療[29]。IFN對兒童生長發(fā)育的影響亦有多篇臨床報道，用藥期間部分患兒會發(fā)生體質(zhì)量、生長指數(shù)改變，低于同齡兒童，但個體差異明顯。Jonas等[30]觀察丙肝兒童Peg-IFNα治療期間的體質(zhì)量、生長指數(shù)出現(xiàn)下降，但停藥后可表現(xiàn)追趕生長， 5年時療程52周以下的患兒已恢復(fù)到基線水平，但療程為72或96周的仍未恢復(fù)到基線水平，有待繼續(xù)觀察恢復(fù)情況。王麗旻等[31]總結(jié)116例1～16歲CHB患兒IFN-α治療后身高、體質(zhì)量的變化情況，發(fā)現(xiàn)6～16歲患兒采用IFN-α治療后出現(xiàn)身高、體質(zhì)量的下降比1～6歲患兒更明顯，但治療結(jié)束后均有所恢復(fù)。總之及時恰當?shù)靥幚砗貌涣挤磻?yīng)，可以提高患兒的依從性，從而保證抗病毒治療的效果。

4.2 核苷（酸）類似物 LAM的高耐藥率影響其作為兒童CHB抗病毒首選或長期用藥，各種CHB治療專家共識均把LAM作為二線用藥[1-5]。ETV和TDF作為高基因屏障藥物被各成人指南列為核苷類初治選擇，ETV被批準用于2歲及以上患兒，劑量0.015 mg/（kg·d），＞30 kg體質(zhì)量，劑量為0.5 mg/d；Jonas等[32]報道ETV初治HBeAg陽性患兒III期臨床試驗結(jié)果顯示，ETV治療96周HBV DNA陰轉(zhuǎn)（＜50 IU/mL）率達到64.2%，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率36.7%，同時獲得HBeAg血清學轉(zhuǎn)換和HBV DNA陰轉(zhuǎn)的患兒比例為35.8%，應(yīng)答預(yù)測因素有基線HBV DNA＜108copies/ml和非基因D型，96周治療未見明顯不良反應(yīng)。TDF目前只被批準用于12歲及以上患兒，但有對2～18歲HIV感染患兒使用TDF的臨床試驗，結(jié)果中48例患兒中有4例在用藥48周以后出現(xiàn)了腎臟近曲小管損害[33]。ADV被批準用于12歲及以上患兒，由于抗病毒效力低于ETV和TDF，不宜作為病毒載量高的患兒首選。替諾福韋艾拉酚胺富馬酸（TAF）作為更新的高基因屏障藥物，無腎損害，2017年EASL指南同意TAF用于12歲以上患兒[2]，但2018年AASLD指南因暫無兒童數(shù)據(jù)，尚未建議在12歲及以上患兒中使用[3]。

到目前為止，兒童CHB的NA抗病毒的最佳療程仍不是非常明確[1-4]。2018年AASLD的兒童CHB治療建議中， HBeAg陽性慢性HBV感染兒童若實現(xiàn)了病毒抑制和HBeAg血清轉(zhuǎn)化，則還應(yīng)鞏固治療至少12個月以上，但更長療程是否減少復(fù)發(fā)、最佳的鞏固治療時間仍不清楚。HBeAg陰性CHB患兒可能需要更長期的治療[2]。但成人HBeAg陽性慢性HBV感染如果按此標準停藥，在1～2年內(nèi)的復(fù)發(fā)率仍為70%左右[34]。我國乙肝指南（2015版）已提出HBeAg陽性慢性HBV感染停藥標準為：實現(xiàn)病毒抑制和HBeAg血清轉(zhuǎn)化后至少3年，總療程不少于4年， HBeAg陰性者口服NA需更長療程，直至HBsAg陰轉(zhuǎn)18個月后停藥[1]，兒童的NA療程應(yīng)參照成人。

由于NA療程長，兒童的耐藥和不良反應(yīng)更須關(guān)注。初治宜在年齡準許情況下選擇高耐藥屏障的藥物，提高服藥依從性，并每3個月測定血清HBV DNA水平，以便及早發(fā)現(xiàn)耐藥。發(fā)生病毒耐藥后應(yīng)及時給予挽救治療，根據(jù)病毒變異和肝組織學嚴重程度調(diào)整抗病毒治療策略。NA安全性較好，極少見不良反應(yīng)包括ETV引起的乳酸酸中毒、ADV導致的鈣磷代謝紊亂和腎損傷。TDF在治療HIV感染患兒中被發(fā)現(xiàn)與骨礦物質(zhì)密度減少和腎臟近曲小管的損害有關(guān)[33-35]。

4.3 聯(lián)合治療 理論上IFN的免疫調(diào)節(jié)和直接抗病毒效應(yīng)與NA抑制病毒的作用互補，兩者聯(lián)合效果應(yīng)優(yōu)于單用。近年來NA聯(lián)合或序貫IFN/Peg-IFNα治療成人CHB在進行積極的臨床研究，OSST和New Switch等的臨床研究在NA經(jīng)治成人聯(lián)合/序貫使用IFN-α治療取得了比IFN-α單藥治療更好的HBsAg陰轉(zhuǎn)率，并發(fā)現(xiàn)在基線低HBsAg患者和治療24周HBsAg下降迅速的患者更容易取得應(yīng)答[36-37]。兒童CHB聯(lián)合抗病毒治療也在積極的探索之中，IFN-α和LAM的聯(lián)合治療研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療較單一治療有更高的應(yīng)答率和病毒清除率[38]，進一步研究在兒童患者中聯(lián)合治療的藥物選擇、聯(lián)合時機、療程確定等尚待更多數(shù)據(jù)證實。

5　兒童CHB特殊人群的抗病毒治療

對于患有肝硬化（失代償或代償性）、肝衰竭、HBV相關(guān)性腎病、免疫抑制劑治療或化療的患兒，特別是HBsAg陰性、抗-HBc陽性者使用B細胞單克隆抗體時，均應(yīng)進行NA抗病毒治療。肝移植兒童接受抗-HBc陽性供肝時也須要預(yù)防性NA抗病毒治療[8]。成人HIV/HBV合并感染時抗HBV治療可包含在抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy, ART）中同時進行，即在ART方案中包含抗HBV藥物。由于LAM、TDF、ETV、恩曲他濱（emdtricitabine, FTC）單藥治療有誘導HIV耐藥的風險，此類患者不建議采用這些NA的單藥治療。優(yōu)先選用TDF加LAM，或TDF加FTC[39]。如患者暫時不宜行ART治療，則其抗HBV治療可選擇ADV與Peg-IFNα。兒童HIV/HBV合并感染時可以在用藥年齡許可范圍內(nèi)參照上述方案。對HBV/HCV合并感染兒童治療的推薦意見，要綜合患者年齡、HBV DNA載量、HCV RNA載量以及ALT情況，采取不同治療方案。如果病毒指標均陽性，ALT＞2 ULN，＜12歲，應(yīng)首選IFN+RBV，12歲以上可采用IFN-α+RBV±NA或直接抗HCV藥物+NA治療，應(yīng)注意直接抗HCV藥物治療丙肝后部分乙肝活化的問題，做好乙肝監(jiān)測；如果ALT在1～2 ULN之間，建議使用肝活檢來評估是否啟動治療[40]。

6　展　望

總之，兒童CHB抗病毒治療可以阻止肝臟炎癥、纖維化的進展，降低其成人期的肝病活動進展及重癥化幾率[8]。但治療的決策必須要考慮到以下內(nèi)容：在兒童時期疾病進展緩慢，出現(xiàn)疾病進展甚至嚴重并發(fā)癥的風險，以及抗病毒藥物的有效性及不良反應(yīng)等。就現(xiàn)階段而言，兒童CHB病毒尚待解決的問題有：如何識別適合治療的“免疫耐受期”患兒，發(fā)現(xiàn)更可靠的抗病毒療效（HBsAg血清轉(zhuǎn)換）預(yù)測指標，尋找更好的評估兒童CHB病情進展的無創(chuàng)指標，優(yōu)化抗病毒治療方案特別是聯(lián)合方案，評價抗病毒藥物長期應(yīng)用對兒童的遠期不良反應(yīng)等。隨著抗乙肝藥物不斷研發(fā)，對乙肝治療的終點要求不斷提高，如何治愈更多患者將成為更主流的目標，必將影響到兒童和成人CHB治療管理的整體策略。