肝硬化細菌感染的研究進展

謝楊新，涂 波，秦恩強，趙 敏，徐東平

1 肝硬化細菌感染的發(fā)病機制

1.1 腸道屏障功能障礙和病理性細菌易位 失代償期肝硬化患者的腸道蠕動緩慢，通透性增加以及抗菌肽表達的破壞，導致細菌和細菌產(chǎn)物易位，使之在腸腔中通過固有層進入腸系膜淋巴結(jié)[1-2]。在疾病進展期，患者的腸道通透性增加尤其明顯。腸道上皮緊密連接（tight junctions, TJ）蛋白是構(gòu)成腸道屏障功能的重要結(jié)構(gòu)基礎，在調(diào)節(jié)腸黏膜通透性和維持上皮細胞功能中發(fā)揮著重要作用，且限制著細胞的滲透和細菌產(chǎn)物的易位。而肝硬化患者的TJ蛋白發(fā)生了改變，導致其功能削弱，調(diào)節(jié)TJ蛋白和轉(zhuǎn)運作用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一是TNF-α，其在晚期肝硬化患者的腸相關(guān)淋巴組織中表達增加[3]。

細菌易位是指本來應該在腸道生長的細菌，通過腸系膜淋巴結(jié)和門靜脈遷移到全身循環(huán)。細菌易位在健康人群中是正常的生理現(xiàn)象，可以通過免疫系統(tǒng)來控制，但在肝硬化患者中顯著增加的細菌易位則會導致病理性的結(jié)果，與感染的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，小腸增生、腸道通透性增加、腸蠕動受損、膽汁酸缺乏、交感神經(jīng)過度興奮以及局部的固有免疫和適應性免疫改變（例如受損的白細胞聚集，T細胞的活化改變等）是細菌易位的重要發(fā)病誘因[4-5]。

1.2 免疫功能障礙 肝硬化患者尤其失代償期的肝硬化患者免疫功能低下，促炎癥細胞因子又過度激活，這種狀態(tài)稱為肝硬化相關(guān)的免疫功能紊亂綜合征，這類免疫功能紊亂使患者易受細菌感染[6-7]。固有免疫應答和適應性免疫應答均可發(fā)生免疫功能障礙。肝硬化能導致患者循環(huán)免疫系統(tǒng)細胞，如單核細胞、中性粒細胞、幼稚Th細胞和Tc細胞以及CD27+記憶B細胞數(shù)量的減少[8-9]。由于單核吞噬細胞和中性粒細胞的數(shù)量減少，導致單核吞噬細胞吞噬和動員能力降低，T細胞和B細胞則處于低增殖狀態(tài)，NK細胞顯示低殺傷細胞活性[9]。肝硬化患者網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞數(shù)目減少、功能障礙，同時又合并門體分流，從而減少了門脈循環(huán)中肝臟清除腸源性細菌及其產(chǎn)物的機會。肝硬化患者的免疫系統(tǒng)嚴重受損，包括網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞吞噬活性的降低，血清白蛋白、補體和蛋白C活性的減少以及血清和腹水中調(diào)理素活性的受損[6-7，10-11]。

肝硬化相關(guān)的免疫功能紊亂綜合征具有多種發(fā)病因素，包括微生物和損傷對免疫系統(tǒng)細胞的連續(xù)刺激，營養(yǎng)因子在肝臟的合成減少，脾功能亢進和免疫系統(tǒng)細胞的脾集合，酒精或病毒性肝硬化等。此外，腸道細菌與免疫系統(tǒng)刺激的持續(xù)相互作用可能導致免疫反應耗竭和“免疫麻痹”，從而進一步增加患者細菌感染的風險[12-13]。

2 肝硬化細菌感染的流行病學現(xiàn)狀

在肝硬化患者的死亡病因中，細菌感染占了30%～50%。32%～34%的肝硬化住院患者會出現(xiàn)細菌感染，比普通住院患者細菌感染的發(fā)生率高4～5倍，尤其在胃腸道出血的肝硬化患者中發(fā)生感染的幾率更高。肝硬化患者常見的感染類型包括血流感染、自發(fā)性細菌性腹膜炎、泌尿系統(tǒng)感染、肺炎和軟組織感染[7，14]。

早期肝硬化患者的感染主要來源于內(nèi)源性感染，如腸道菌群的易位。革蘭陰性菌、厭氧菌和腸球菌是造成肝硬化感染最常見的病原菌[15]。但隨著侵入性操作在臨床上的逐漸應用，外源性感染途徑（如中心靜脈置管，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)）也已成為普遍現(xiàn)象。在過去的十年里，葡萄球菌的感染率一直在增加，而隨著諾氟沙星等抗生素的應用，對腸道和醫(yī)院內(nèi)環(huán)境的細菌造成的選擇性壓力，增加了多重耐藥菌、泛耐藥菌以及真菌的感染機會，這也是導致抗菌藥物失效的主要原因之一[16-19]。但大部分研究都是單中心、回顧性的，所得到的結(jié)果存在一定的局限性。目前正在進行的一項多中心的前瞻性研究結(jié)果表明，主要的病原體為腸桿菌科細菌、葡萄球菌和腸球菌，其中在腸桿菌科中，53%是多重耐藥菌，泛耐藥菌占5%，另外有8%是念珠菌[20]。多重耐藥菌的流行病學特點在不同地理區(qū)域，甚至不同醫(yī)院之間都有明顯差異，因此須要定期評價[21-22]。比如產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細菌在南歐和亞洲較常見[23-24]，而耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素腸球菌在美國南部的區(qū)域分離出來的比較多[25]。

3 肝硬化細菌感染的早期診斷

細菌感染的早期診斷是肝硬化患者管理中的關(guān)鍵步驟。但細菌感染的癥狀與非感染因素引起的炎癥反應綜合征和肝衰竭的癥狀難以鑒別，診斷較為困難。所以住院的肝硬化患者都應被視為存在潛在感染風險，在患者臨床情況惡化時就應進行完整的檢查，以檢測可能的感染[21，23]。

提高肝硬化細菌感染的早期診斷能力需敏感、可靠的指標。普通的炎癥指標，如鐵蛋白、WBC，對細菌感染缺乏特異性。降鈣素原（procalcitonin, PCT）和CRP是2種急性期血清蛋白，通常用作普通人群感染的早期標志物。PCT是診斷細菌感染的特異性潛力指標，在一些細菌感染釋放的內(nèi)毒素和IL-1b，TNF和IL-6等炎癥介質(zhì)的刺激下，幾乎所有的組織都能產(chǎn)生PCT，它與細菌感染的嚴重程度密切相關(guān)，有助于區(qū)別細菌、病毒感染和非感染病因[26]。在對肝硬化患者診斷試驗的meta分析中，PCT的受試者AUC是0.92，在診斷細菌感染時敏感度為79%，特異度為89%[27]。研究發(fā)現(xiàn)，失代償性肝硬化患者持續(xù)高水平的CRP與短期病死率增加相關(guān)，CRP的預測價值獨立于相關(guān)的預測因素，如MELD評分，優(yōu)于常規(guī)標準診斷的炎癥反應綜合征[28]，高水平的CRP可能與隱藏的細菌感染和/或持續(xù)的細菌易位引起的全身炎癥反應相關(guān)。在一項前瞻性研究中，將CRP＞29.5 mg/L作為失代償期肝硬化患者診斷細菌感染的指標，具有82%的敏感度和81%的特異度[29]。其他急性期蛋白（如脂多糖結(jié)合蛋白、血清淀粉樣蛋白A）在肝硬化感染早期診斷中的作用仍不明確。

關(guān)于病原體的鑒定，與傳統(tǒng)的培養(yǎng)技術(shù)相比，實時細菌的分子生物學檢測顯示出潛在的效用[30-31]。研究發(fā)現(xiàn)，在診斷肝硬化患者的腹膜炎時，與傳統(tǒng)的培養(yǎng)技術(shù)相比，PCR檢測腹水中細菌DNA的敏感度為100%，特異度為91.5%[32]。然而，這些基于分子及基因水平的測定方法成本昂貴且需要特殊的設備和專業(yè)技術(shù)。隨著芯片和基因測序新技術(shù)的快速發(fā)展，將為臨床感染病原體的診治帶來新時代的創(chuàng)新性革命。

4 肝硬化細菌感染的治療

早期診斷并及時啟動合適的抗生素治療對于肝硬化細菌感染患者的預后非常重要[33]，延遲和不適當?shù)闹委煏е缕洳∷缆试黾覽34]。對于經(jīng)驗性抗生素治療的選擇，抗菌覆蓋應該考慮如下幾個方面：①本地區(qū)或醫(yī)院感染病原菌的流行病學特征。②感染發(fā)生的地點（社區(qū)、醫(yī)療護理機構(gòu)還是醫(yī)院獲得性感染）。③個人有無發(fā)生多耐藥細菌感染的危險因素（如長時間抗生素的暴露、定植狀態(tài)）。④感染部位及嚴重程度。⑤感染來源及性質(zhì)。一般來說，第三代頭孢菌素仍然是許多社區(qū)獲得性感染抗生素治療的首選藥物[35-36]，但醫(yī)院相關(guān)感染的經(jīng)驗性治療應該根據(jù)當?shù)啬退幖毦牧餍星闆r來選擇。國內(nèi)對革蘭陰性桿菌耐藥率較低的抗生素為哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南、美羅培南、比阿培南、阿米卡星、鹽酸米諾環(huán)素和磺胺類藥物[37]。對經(jīng)驗性抗生素的治療反應失敗可能是由于選擇了不適當?shù)某跏伎股丶岸嘀啬退幖毦腥綶34]。如果檢測到明確的病原體，應根據(jù)其特點及患者自身狀況制定合理的抗生素治療方案，目前對于肝硬化細菌感染抗生素治療的療程，除了腹膜炎至少5 d外，其它還沒有定論。臨床應根據(jù)患者個體的療效及自身的綜合狀況進行評估。

5 肝硬化細菌感染的預防

5.1 目前的預防策略 預防性抗生素治療能有效降低患者腸道中革蘭陰性桿菌的濃度，同時保留保護性厭氧菌群。目前常用的是諾氟沙星，其可促進有益的厭氧菌生長，抑制革蘭陰性桿菌過度繁殖[38]。除了預防感染以外，腸道凈化也能防止患者靜脈曲張出血的早期復發(fā)、肝腎綜合征及死亡的發(fā)生[39]。但抗生素預防最大的缺點是易導致多重耐藥菌的出現(xiàn)[40-41]。在肝硬化患者中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科是最常見到的多重耐藥菌[42]。另外較以前增加的還有難辨梭狀芽孢桿菌感染，可導致肝硬化患者更高的病死率和更長的住院時間[43]，其感染率增加的一個主要風險因素就是抗生素的使用。因此，美國肝病協(xié)會以及歐洲肝病協(xié)會發(fā)布的指南指出，常規(guī)的抗生素預防僅適用于具有發(fā)生細菌感染最高風險的患者[34-35]，例如：上消化道出血的患者，合并肝衰竭的晚期肝硬化和低蛋白腹水的患者以及具有自發(fā)性細菌性腹膜炎病史的患者。

5.2 未來可能的預防替代策略

5.2.1 肝硬化患者腸道細菌的預防策略 利福昔明是具有廣譜活性的抗生素，它能非選擇性地消除腸道微生物，對細菌的易位能力也有著直接的影響[44]。有證據(jù)表明利福昔明還能減少肝性腦病的發(fā)生[45]。但目前關(guān)于利福昔明的非隨機研究結(jié)果并不一致，須要進一步的隨機對照研究證實利福昔明在肝硬化預防感染中的真正作用。

益生菌是可以替代或增加消化道中有益細菌的活菌，有助于改善腸道的整體功能[46]。益生元是不可消化的食物成分，可促進有益細菌的生長，如可發(fā)酵纖維。合生元是益生菌和益生元的組合。然而，一項隨機對照試驗研究顯示，諾氟沙星添加四種益生菌并沒有降低腹膜炎或死亡的發(fā)生率[47]，所以須要進一步的研究來確定益生菌和益生元的最佳組合，以及應用劑量和持續(xù)時間。

糞便菌群移植是一種新興的治療胃腸道菌群失調(diào)的方法，可重建腸道穩(wěn)態(tài)與預防復發(fā)性感染。但到目前為止，還沒有在肝硬化患者中使用其預防細菌感染的研究。

5.2.2 肝硬化患者胃腸動力異常的預防策略 在一項肝硬化腹水患者前瞻性隨機對照試驗中，諾氟沙星與西沙必利聯(lián)合應用較單用可明顯降低患者腹膜炎的發(fā)病率[46]，然而，西沙必利的使用與患者Q-T間期延長有關(guān)，限制了其應用。

最近的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，β-受體阻滯劑對肝硬化患者預防感染具有顯著的保護作用，服用β-受體阻滯劑的患者有著更低的感染率和病死率[48]。但是β-受體阻滯劑對肝硬化和難治性腹水患者的血壓和心率具有潛在的影響。

5.2.3 肝硬化患者受損的腸道屏障的預防策略 膽汁酸有抑菌作用，能防止細菌在鼠的小腸內(nèi)過度生長，維持屏障功能，但在人類中尚沒有相關(guān)的研究。

非類固醇法尼酯X受體（farnesoid X receptor,FXR）激動劑是調(diào)節(jié)膽汁酸、脂質(zhì)、碳水化合物代謝的核受體，奧貝膽酸是一種強效的半合成的膽汁酸與FXR激動劑，與熊去氧膽酸治療膽管結(jié)扎大鼠相比，它能減輕大鼠腸道炎癥反應和細菌易位[49]。其對感染預防的作用值得進一步研究。

5.2.4 以肝硬化免疫功能障礙為目標的預防策略 粒細胞集落刺激因子是可促進肝臟再生的功能性免疫細胞。隨機對照試驗中，它可降低慢加急性肝衰竭患者感染和/或敗血癥的風險，降低感染性休克的發(fā)生率[50]。重要的是，2個試驗均顯示粒細胞集落刺激因子可使晚期肝病患者生存獲益[50-51]，因此，如果能進一步在更大范圍的研究中證實該結(jié)果，這將會成為很有希望的治療策略。

他汀類藥物通過抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，能保護肝硬化患者不受細菌感染，但研究結(jié)果顯示對病死率沒有影響[52]，總結(jié)來說，他汀類藥物的作用，還須要進一步研究來證明。

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