肝硬化細(xì)菌感染的研究進(jìn)展

謝楊新，涂 波，秦恩強(qiáng)，趙 敏，徐東平

1 肝硬化細(xì)菌感染的發(fā)病機(jī)制

1.1 腸道屏障功能障礙和病理性細(xì)菌易位 失代償期肝硬化患者的腸道蠕動(dòng)緩慢，通透性增加以及抗菌肽表達(dá)的破壞，導(dǎo)致細(xì)菌和細(xì)菌產(chǎn)物易位，使之在腸腔中通過固有層進(jìn)入腸系膜淋巴結(jié)[1-2]。在疾病進(jìn)展期，患者的腸道通透性增加尤其明顯。腸道上皮緊密連接（tight junctions, TJ）蛋白是構(gòu)成腸道屏障功能的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，在調(diào)節(jié)腸黏膜通透性和維持上皮細(xì)胞功能中發(fā)揮著重要作用，且限制著細(xì)胞的滲透和細(xì)菌產(chǎn)物的易位。而肝硬化患者的TJ蛋白發(fā)生了改變，導(dǎo)致其功能削弱，調(diào)節(jié)TJ蛋白和轉(zhuǎn)運(yùn)作用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一是TNF-α，其在晚期肝硬化患者的腸相關(guān)淋巴組織中表達(dá)增加[3]。

細(xì)菌易位是指本來應(yīng)該在腸道生長的細(xì)菌，通過腸系膜淋巴結(jié)和門靜脈遷移到全身循環(huán)。細(xì)菌易位在健康人群中是正常的生理現(xiàn)象，可以通過免疫系統(tǒng)來控制，但在肝硬化患者中顯著增加的細(xì)菌易位則會(huì)導(dǎo)致病理性的結(jié)果，與感染的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，小腸增生、腸道通透性增加、腸蠕動(dòng)受損、膽汁酸缺乏、交感神經(jīng)過度興奮以及局部的固有免疫和適應(yīng)性免疫改變（例如受損的白細(xì)胞聚集，T細(xì)胞的活化改變等）是細(xì)菌易位的重要發(fā)病誘因[4-5]。

1.2 免疫功能障礙 肝硬化患者尤其失代償期的肝硬化患者免疫功能低下，促炎癥細(xì)胞因子又過度激活，這種狀態(tài)稱為肝硬化相關(guān)的免疫功能紊亂綜合征，這類免疫功能紊亂使患者易受細(xì)菌感染[6-7]。固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答均可發(fā)生免疫功能障礙。肝硬化能導(dǎo)致患者循環(huán)免疫系統(tǒng)細(xì)胞，如單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、幼稚Th細(xì)胞和Tc細(xì)胞以及CD27+記憶B細(xì)胞數(shù)量的減少[8-9]。由于單核吞噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的數(shù)量減少，導(dǎo)致單核吞噬細(xì)胞吞噬和動(dòng)員能力降低，T細(xì)胞和B細(xì)胞則處于低增殖狀態(tài)，NK細(xì)胞顯示低殺傷細(xì)胞活性[9]。肝硬化患者網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)目減少、功能障礙，同時(shí)又合并門體分流，從而減少了門脈循環(huán)中肝臟清除腸源性細(xì)菌及其產(chǎn)物的機(jī)會(huì)。肝硬化患者的免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損，包括網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬活性的降低，血清白蛋白、補(bǔ)體和蛋白C活性的減少以及血清和腹水中調(diào)理素活性的受損[6-7，10-11]。

肝硬化相關(guān)的免疫功能紊亂綜合征具有多種發(fā)病因素，包括微生物和損傷對(duì)免疫系統(tǒng)細(xì)胞的連續(xù)刺激，營養(yǎng)因子在肝臟的合成減少，脾功能亢進(jìn)和免疫系統(tǒng)細(xì)胞的脾集合，酒精或病毒性肝硬化等。此外，腸道細(xì)菌與免疫系統(tǒng)刺激的持續(xù)相互作用可能導(dǎo)致免疫反應(yīng)耗竭和“免疫麻痹”，從而進(jìn)一步增加患者細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。

2 肝硬化細(xì)菌感染的流行病學(xué)現(xiàn)狀

在肝硬化患者的死亡病因中，細(xì)菌感染占了30%～50%。32%～34%的肝硬化住院患者會(huì)出現(xiàn)細(xì)菌感染，比普通住院患者細(xì)菌感染的發(fā)生率高4～5倍，尤其在胃腸道出血的肝硬化患者中發(fā)生感染的幾率更高。肝硬化患者常見的感染類型包括血流感染、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、泌尿系統(tǒng)感染、肺炎和軟組織感染[7，14]。

早期肝硬化患者的感染主要來源于內(nèi)源性感染，如腸道菌群的易位。革蘭陰性菌、厭氧菌和腸球菌是造成肝硬化感染最常見的病原菌[15]。但隨著侵入性操作在臨床上的逐漸應(yīng)用，外源性感染途徑（如中心靜脈置管，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)）也已成為普遍現(xiàn)象。在過去的十年里，葡萄球菌的感染率一直在增加，而隨著諾氟沙星等抗生素的應(yīng)用，對(duì)腸道和醫(yī)院內(nèi)環(huán)境的細(xì)菌造成的選擇性壓力，增加了多重耐藥菌、泛耐藥菌以及真菌的感染機(jī)會(huì)，這也是導(dǎo)致抗菌藥物失效的主要原因之一[16-19]。但大部分研究都是單中心、回顧性的，所得到的結(jié)果存在一定的局限性。目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)多中心的前瞻性研究結(jié)果表明，主要的病原體為腸桿菌科細(xì)菌、葡萄球菌和腸球菌，其中在腸桿菌科中，53%是多重耐藥菌，泛耐藥菌占5%，另外有8%是念珠菌[20]。多重耐藥菌的流行病學(xué)特點(diǎn)在不同地理區(qū)域，甚至不同醫(yī)院之間都有明顯差異，因此須要定期評(píng)價(jià)[21-22]。比如產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌在南歐和亞洲較常見[23-24]，而耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素腸球菌在美國南部的區(qū)域分離出來的比較多[25]。

3 肝硬化細(xì)菌感染的早期診斷

細(xì)菌感染的早期診斷是肝硬化患者管理中的關(guān)鍵步驟。但細(xì)菌感染的癥狀與非感染因素引起的炎癥反應(yīng)綜合征和肝衰竭的癥狀難以鑒別，診斷較為困難。所以住院的肝硬化患者都應(yīng)被視為存在潛在感染風(fēng)險(xiǎn)，在患者臨床情況惡化時(shí)就應(yīng)進(jìn)行完整的檢查，以檢測(cè)可能的感染[21，23]。

提高肝硬化細(xì)菌感染的早期診斷能力需敏感、可靠的指標(biāo)。普通的炎癥指標(biāo)，如鐵蛋白、WBC，對(duì)細(xì)菌感染缺乏特異性。降鈣素原（procalcitonin, PCT）和CRP是2種急性期血清蛋白，通常用作普通人群感染的早期標(biāo)志物。PCT是診斷細(xì)菌感染的特異性潛力指標(biāo)，在一些細(xì)菌感染釋放的內(nèi)毒素和IL-1b，TNF和IL-6等炎癥介質(zhì)的刺激下，幾乎所有的組織都能產(chǎn)生PCT，它與細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，有助于區(qū)別細(xì)菌、病毒感染和非感染病因[26]。在對(duì)肝硬化患者診斷試驗(yàn)的meta分析中，PCT的受試者AUC是0.92，在診斷細(xì)菌感染時(shí)敏感度為79%，特異度為89%[27]。研究發(fā)現(xiàn)，失代償性肝硬化患者持續(xù)高水平的CRP與短期病死率增加相關(guān)，CRP的預(yù)測(cè)價(jià)值獨(dú)立于相關(guān)的預(yù)測(cè)因素，如MELD評(píng)分，優(yōu)于常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)診斷的炎癥反應(yīng)綜合征[28]，高水平的CRP可能與隱藏的細(xì)菌感染和/或持續(xù)的細(xì)菌易位引起的全身炎癥反應(yīng)相關(guān)。在一項(xiàng)前瞻性研究中，將CRP＞29.5 mg/L作為失代償期肝硬化患者診斷細(xì)菌感染的指標(biāo)，具有82%的敏感度和81%的特異度[29]。其他急性期蛋白（如脂多糖結(jié)合蛋白、血清淀粉樣蛋白A）在肝硬化感染早期診斷中的作用仍不明確。

關(guān)于病原體的鑒定，與傳統(tǒng)的培養(yǎng)技術(shù)相比，實(shí)時(shí)細(xì)菌的分子生物學(xué)檢測(cè)顯示出潛在的效用[30-31]。研究發(fā)現(xiàn)，在診斷肝硬化患者的腹膜炎時(shí)，與傳統(tǒng)的培養(yǎng)技術(shù)相比，PCR檢測(cè)腹水中細(xì)菌DNA的敏感度為100%，特異度為91.5%[32]。然而，這些基于分子及基因水平的測(cè)定方法成本昂貴且需要特殊的設(shè)備和專業(yè)技術(shù)。隨著芯片和基因測(cè)序新技術(shù)的快速發(fā)展，將為臨床感染病原體的診治帶來新時(shí)代的創(chuàng)新性革命。

4 肝硬化細(xì)菌感染的治療

早期診斷并及時(shí)啟動(dòng)合適的抗生素治療對(duì)于肝硬化細(xì)菌感染患者的預(yù)后非常重要[33]，延遲和不適當(dāng)?shù)闹委煏?huì)導(dǎo)致其病死率增加[34]。對(duì)于經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療的選擇，抗菌覆蓋應(yīng)該考慮如下幾個(gè)方面：①本地區(qū)或醫(yī)院感染病原菌的流行病學(xué)特征。②感染發(fā)生的地點(diǎn)（社區(qū)、醫(yī)療護(hù)理機(jī)構(gòu)還是醫(yī)院獲得性感染）。③個(gè)人有無發(fā)生多耐藥細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素（如長時(shí)間抗生素的暴露、定植狀態(tài)）。④感染部位及嚴(yán)重程度。⑤感染來源及性質(zhì)。一般來說，第三代頭孢菌素仍然是許多社區(qū)獲得性感染抗生素治療的首選藥物[35-36]，但醫(yī)院相關(guān)感染的經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)該根據(jù)當(dāng)?shù)啬退幖?xì)菌的流行情況來選擇。國內(nèi)對(duì)革蘭陰性桿菌耐藥率較低的抗生素為哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南、美羅培南、比阿培南、阿米卡星、鹽酸米諾環(huán)素和磺胺類藥物[37]。對(duì)經(jīng)驗(yàn)性抗生素的治療反應(yīng)失敗可能是由于選擇了不適當(dāng)?shù)某跏伎股丶岸嘀啬退幖?xì)菌感染[34]。如果檢測(cè)到明確的病原體，應(yīng)根據(jù)其特點(diǎn)及患者自身狀況制定合理的抗生素治療方案，目前對(duì)于肝硬化細(xì)菌感染抗生素治療的療程，除了腹膜炎至少5 d外，其它還沒有定論。臨床應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體的療效及自身的綜合狀況進(jìn)行評(píng)估。

5 肝硬化細(xì)菌感染的預(yù)防

5.1 目前的預(yù)防策略 預(yù)防性抗生素治療能有效降低患者腸道中革蘭陰性桿菌的濃度，同時(shí)保留保護(hù)性厭氧菌群。目前常用的是諾氟沙星，其可促進(jìn)有益的厭氧菌生長，抑制革蘭陰性桿菌過度繁殖[38]。除了預(yù)防感染以外，腸道凈化也能防止患者靜脈曲張出血的早期復(fù)發(fā)、肝腎綜合征及死亡的發(fā)生[39]。但抗生素預(yù)防最大的缺點(diǎn)是易導(dǎo)致多重耐藥菌的出現(xiàn)[40-41]。在肝硬化患者中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科是最常見到的多重耐藥菌[42]。另外較以前增加的還有難辨梭狀芽孢桿菌感染，可導(dǎo)致肝硬化患者更高的病死率和更長的住院時(shí)間[43]，其感染率增加的一個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素就是抗生素的使用。因此，美國肝病協(xié)會(huì)以及歐洲肝病協(xié)會(huì)發(fā)布的指南指出，常規(guī)的抗生素預(yù)防僅適用于具有發(fā)生細(xì)菌感染最高風(fēng)險(xiǎn)的患者[34-35]，例如：上消化道出血的患者，合并肝衰竭的晚期肝硬化和低蛋白腹水的患者以及具有自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎病史的患者。

5.2 未來可能的預(yù)防替代策略

5.2.1 肝硬化患者腸道細(xì)菌的預(yù)防策略 利福昔明是具有廣譜活性的抗生素，它能非選擇性地消除腸道微生物，對(duì)細(xì)菌的易位能力也有著直接的影響[44]。有證據(jù)表明利福昔明還能減少肝性腦病的發(fā)生[45]。但目前關(guān)于利福昔明的非隨機(jī)研究結(jié)果并不一致，須要進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)利福昔明在肝硬化預(yù)防感染中的真正作用。

益生菌是可以替代或增加消化道中有益細(xì)菌的活菌，有助于改善腸道的整體功能[46]。益生元是不可消化的食物成分，可促進(jìn)有益細(xì)菌的生長，如可發(fā)酵纖維。合生元是益生菌和益生元的組合。然而，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究顯示，諾氟沙星添加四種益生菌并沒有降低腹膜炎或死亡的發(fā)生率[47]，所以須要進(jìn)一步的研究來確定益生菌和益生元的最佳組合，以及應(yīng)用劑量和持續(xù)時(shí)間。

糞便菌群移植是一種新興的治療胃腸道菌群失調(diào)的方法，可重建腸道穩(wěn)態(tài)與預(yù)防復(fù)發(fā)性感染。但到目前為止，還沒有在肝硬化患者中使用其預(yù)防細(xì)菌感染的研究。

5.2.2 肝硬化患者胃腸動(dòng)力異常的預(yù)防策略 在一項(xiàng)肝硬化腹水患者前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，諾氟沙星與西沙必利聯(lián)合應(yīng)用較單用可明顯降低患者腹膜炎的發(fā)病率[46]，然而，西沙必利的使用與患者Q-T間期延長有關(guān)，限制了其應(yīng)用。

最近的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，β-受體阻滯劑對(duì)肝硬化患者預(yù)防感染具有顯著的保護(hù)作用，服用β-受體阻滯劑的患者有著更低的感染率和病死率[48]。但是β-受體阻滯劑對(duì)肝硬化和難治性腹水患者的血壓和心率具有潛在的影響。

5.2.3 肝硬化患者受損的腸道屏障的預(yù)防策略 膽汁酸有抑菌作用，能防止細(xì)菌在鼠的小腸內(nèi)過度生長，維持屏障功能，但在人類中尚沒有相關(guān)的研究。

非類固醇法尼酯X受體（farnesoid X receptor,FXR）激動(dòng)劑是調(diào)節(jié)膽汁酸、脂質(zhì)、碳水化合物代謝的核受體，奧貝膽酸是一種強(qiáng)效的半合成的膽汁酸與FXR激動(dòng)劑，與熊去氧膽酸治療膽管結(jié)扎大鼠相比，它能減輕大鼠腸道炎癥反應(yīng)和細(xì)菌易位[49]。其對(duì)感染預(yù)防的作用值得進(jìn)一步研究。

5.2.4 以肝硬化免疫功能障礙為目標(biāo)的預(yù)防策略 粒細(xì)胞集落刺激因子是可促進(jìn)肝臟再生的功能性免疫細(xì)胞。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，它可降低慢加急性肝衰竭患者感染和/或敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)，降低感染性休克的發(fā)生率[50]。重要的是，2個(gè)試驗(yàn)均顯示粒細(xì)胞集落刺激因子可使晚期肝病患者生存獲益[50-51]，因此，如果能進(jìn)一步在更大范圍的研究中證實(shí)該結(jié)果，這將會(huì)成為很有希望的治療策略。

他汀類藥物通過抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，能保護(hù)肝硬化患者不受細(xì)菌感染，但研究結(jié)果顯示對(duì)病死率沒有影響[52]，總結(jié)來說，他汀類藥物的作用，還須要進(jìn)一步研究來證明。

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