XLP繼發(fā)HLH 1例報道并文獻復習*

徐衛(wèi)華,王成軍,李 艷,王 敏,吳 斌,張云棟,汪 儉,屈麗君,陳天平,△

(1.安徽省兒童醫(yī)院急診科，合肥 230051;2.安徽省兒科醫(yī)學研究所，合肥 230051;3.安徽省兒童醫(yī)院血液科，合肥 230051)

X連鎖淋巴細胞異常增生癥(X-linked lymphoproliferative syndrome，XLP)是罕見的X連鎖遺傳原發(fā)性免疫缺陷病，根據XLP患者基因及蛋白質改變類型分為1型(XLP-1)及2型(XLP-2)[1]。XLP-1型患兒易受EB病毒感染，感染后機體不能產生正常的免疫應答，常出現失控的淋巴組織和細胞增生，導致嚴重而致命的噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)[2]，病情進展快、死亡率非常高，是兒科的危急重癥之一。2016年12月安徽省兒童醫(yī)院收治的1例SH2D1A基因突變XLP-1患兒，病情進展迅速、伴隨明顯噬血傾向，現將該病例報道及文獻復習如下。

1 病例資料

1.1一般情況 患兒男，11個月，因“咳嗽10余天，發(fā)熱1周”人院?；純喝朐呵?周開始反復高熱，體溫波動在40.0 ℃左右，伴咳嗽、咳痰，初始無皮疹、出血，當地醫(yī)院予“支氣管肺炎”治療7 d，仍反復高熱，全身逐漸出現皮疹，后轉至安徽省兒童醫(yī)院就診。既往史無特殊，家長拒絕提供相關家族史。入院查體：體溫39.7 ℃，精神尚可，全身可見密集分布暗紅色斑丘疹、部分融合成片、壓之不褪色，雙側頸部、腋下、腹股溝處觸及多枚黃豆大小淋巴結，最大一枚直徑約1.5 cm，質韌、無壓痛、活動度可，咽部充血，雙側扁桃體Ⅱ°腫大，心、肺無陽性體征，肝肋下3.5 cm，質中，脾肋觸及。

1.2輔助檢查 (門診)血常規(guī)：白細胞(WBC) 19.82×109/L，中性粒細胞(N) 0.57×109/L，血紅蛋白(Hb) 108 g/L，血小板(PLT) 33×109/L；C反應蛋白(CRP) 20.9 mg/L；丙氨酸氨基轉移酶(ALT) 343 IU/L，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST) 721 U/L；IgM明顯升高(8.91 g/L)、IgA輕度升高(0.97 g/L)、IgG正常；淋巴細胞亞群提示CD3+CD4+T細胞明顯減少(10.9%)、CD3+CD8+T細胞明顯升高(73.7%)、CD3-CD16+CD56+NK細胞比例顯著降低(5.8%)、CD3-CD19+B細胞顯著降低(5.2%)、CD3+CD4+/CD3+CD8+比例顯著倒置(0.19)；凝血5項：部分凝血酶原時間延長(66 s)、凝血酶原時間延長(28.7 s)、纖維蛋白原 (FIB)0.85 g/L，D-二聚體升高(4.32 mg/L)；EBV-CA-IgM(-)、EBV-CA-IgG(-)；EBV DNA 1.9×105copies/L；鐵蛋白大于1 500 ng/mL；血脂分析結果正常；多次復查血培養(yǎng)陰性。胸腹部CT提示：(1)肺炎、雙側胸腔積液；(2)腹盆腔多發(fā)積液。骨髓細胞學中吞噬血細胞及組織細胞增多、異型淋巴細胞占19%。

1.3治療與轉歸 入院后予更昔洛韋、美羅培南抗感染，丙種球蛋白1 g/(kg·d)沖擊，共2 d，同時給予保肝、成分輸血糾正凝血異常等治療；患兒體溫不能控制，肝脾逐漸腫大，血常規(guī)三系進行性下降，中性粒細胞最低值為0，纖維蛋白原(FIB)持續(xù)下降，SF持續(xù)升高，骨髓細胞學見吞噬細胞，診斷為EBV相關HLH，按照HLH-BCH-2013方案化療，予地塞米松、環(huán)孢素、依托泊苷化療，患兒體溫不能控制、凝血功能惡化，家長要求轉院，離院后5 d電話回訪，患兒因顱內出血及多臟器衰竭在外院死亡，自就診至死亡存活僅15 d。

1.4SH2D1A基因測序及家系調查 經6類免疫缺陷基因(PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、SH2D1A和XIAP)DNA序列測定分析(包括88個DNA序列測定分析)，分析該患兒X染色體上的SH2D1A基因第2號外顯子發(fā)生點突變，位點為：c.163C>T(Exon2)，經計算機生物信息學分析預測，該突變將產生有害結果。對該患兒的直系親屬(父母與其患兒均為獨生子女)進行該基因突變位點的驗證，發(fā)現其父為正常表型，其母為攜帶者。根據患兒典型的臨床表現與基因檢測結果，患兒XLP診斷明確；患兒的家系調查結果指向，先證者SH2D1A基因點突變[c.163C>T(Exon2)]為母親遺傳所致，符合XLP典型遺傳特征。

2 文獻復習

2.1文獻概述 在CBM、CNKI及PubMed數據庫檢索1979年1月1日至2018年1月1日的文獻，關鍵詞為“X連鎖淋巴細胞異常增生癥”或“X linked lymphoproliferative syndrome”，共檢索出中國人XLP-1病例報道或臨床研究、論著共14篇(中文8篇、SCI論文6篇)，累計報道涉及15個家系共29例中國XLP-1患兒[2-15](含本例報道，下同)，對目前已經公開發(fā)表的中國人XLP-1的臨床特征、實驗室檢查特點、基因突變類型及預后等進行總結分析。

2.2中國人XLP-1的臨床特點 幾乎所有的XLP-1患者在初次就診時均存在發(fā)熱及呼吸道感染癥狀。逾半數的患者(14/27，51.8%)在初診時可觸及腫大的淋巴結，肝、脾腫大也較常見(12/27，44.4%)，其余的臨床表現還包括皮疹、黃疸、出血等，但以上表現均不具有特異性。超過半數的中國XLP-1患兒繼發(fā)EBV感染相關的HLH(15/27，55.6%)，另有部分患兒繼發(fā)低丙種球蛋白血癥[4,12-13]、B細胞來源的惡性淋巴瘤[4,7,12]。在現有的27例中國人XLP-1患者，報道死亡的共20例，死亡率約74.1%，大部分患者死于嚴重出血和/或多臟器功能衰竭(MODS)。繼發(fā)HLH的XLP-1患兒進展迅速，從就診至死亡時間較短，15～50 d不等，中位生存時間僅為35 d。

2.3中國人XLP-1的實驗室檢查特點 幾乎所有患者均存在血常規(guī)的改變，早期一般為類似傳染性單核細胞增多癥樣改變，即白細胞計數顯著升高、異型淋巴細胞比例增加，而病程晚期因易繼發(fā)噬血、感染等因素，血象常呈三系進行性下降。多數患兒存在EBV病毒感染，肝功能損害發(fā)生比例較高(10/27，37.0%)，其余生化指標如乳酸脫氫酶、三酰甘油、鐵蛋白等可有不同程度的升高。持續(xù)而嚴重的凝血功能異常發(fā)生于所有EBV相關HLH患兒中(15/27，55.6%)，通常是XLP-1患兒死亡的間接原因。此外筆者還注意到，在中國XLP-1病例中，初診時免疫學檢測異常發(fā)生比例較高，淋巴細胞亞群檢測常表現為CD3-CD19+B細胞比例減少(11/27，40.7%)、CD4/CD8+比例倒置(11/27，40.7%)、CD3-CD16+CD56+NK細胞減少(11/27，40.7%)等，而免疫球蛋白表達異常的發(fā)生率也較高(10/27，37.0%)。

2.4中國人XLP-1的遺傳學特點 1992年中國大陸地區(qū)首次報道了“性連鎖淋巴組織增殖病”[3]，隨后在2007年建立了國內SH2D1A基因檢測方法[8]。在現有公開發(fā)表的30例中國XLP-1患兒中，報道存在確切基因突變的共27例，其中絕大部分為SH2D1A基因突變，僅3例為XIAP基因突變[2,14-15]。在所有基因突變類型中，最常見突變類型分別依次為剪接突變(7/27，25.9%)、錯義突變(6/27，22.2%)、無義突變(6/27，22.2%)和缺失突變(5/27，18.5%)。從基因突變區(qū)域看，SH2D1A基因的2號外顯子為中國人的XLP-1型基因突變的熱點區(qū)域(12/27，44.4%)，其次為1號外顯子區(qū)域(9/27，33%)。此外，還有少部分家系還涉及SH2D1A基因1號內含子剪切位點區(qū)域突變[12,14]。

3 討 論

本例患兒通過基因檢測發(fā)現存在SH2D1A基因突變，有EBV感染后典型的臨床表現，明確診斷為XLP-1[16]。同時該患兒有持續(xù)高熱、肝脾腫大及淋巴結腫大、全血細胞減少、高鐵蛋白血癥、低纖維蛋白原血癥，骨髓檢查可見噬血現象并排除其他惡性腫瘤性疾病，其臨床及實驗室檢查符合HLH的臨床表現，符合家族性HLH的診斷標準。本例患兒突出而致命的臨床表現是持續(xù)惡化的凝血功能及嚴重的出血傾向，反復成分輸血、大劑量丙種球蛋白應用及及時的化療均未能控制噬血進展，是該病例特征性的表現，也是本例患兒的直接死亡原因。本例患兒在治療過程中體溫持續(xù)高熱不退，早期繼發(fā)噬血，并出現致命性的顱內出血，病情迅速進展，診斷后很快死亡，未能行造血干細胞移植。

XLP是兒科罕見的X連鎖遺傳性疾病，國外報道發(fā)病率在1/100萬至300萬，據此估算，我國XLP患兒總數應在1 400～4 200例，而本文獻復習僅統(tǒng)計到29例報道，這可能與以下幾個因素有關：(1)XLP臨床表現多樣、極繼發(fā)并噬血、傳染性單核細胞增多癥，臨床工作中可能忽略了與原發(fā)因素的診斷，從而易造成漏診；(2)XLP繼發(fā)HLH患兒的疾病進展迅速、死亡率高，限于當前基因測序技術的時限性，沒有足夠的時間留給臨床醫(yī)師做出正確診斷；(3)文獻檢索病例僅為公開發(fā)表數據，不排除有確診的病例未發(fā)表的情況。因此，兒科醫(yī)師應加強對該病的認識，從而盡早做出診斷，為進一步治療贏得時間。

XLP發(fā)病機制復雜，涉及T、B細胞聯(lián)合免疫缺陷[17]。根據XLP患者基因及蛋白質改變類型分為1型(XLP-1)及2型(XLP-2)， XLP-1的致病基因位于X染色體長臂(xq25)，命名為SH2D1A[18]。SH2D1A基因突變約占所有XLP患兒總數的83%～97%，該基因序列含有40 000個堿基對，編碼SAP蛋白[19]。在本研究統(tǒng)計的中國人XLP-1病例中，檢出SH2D1A基因突變者占88.9%，這與國外報道一致。在所有基因突變區(qū)域，約半數的這個XLP-1患者檢出SH2D1A基因的2號外顯子突變，該區(qū)域可能是中國人XLP-1型基因突變的熱點區(qū)域，但限于文獻報道的病例數有限，需要多中心大樣本的臨床數據進一步驗證。本家系研究發(fā)現，先證者的XLP致病基因SH2D1A存在c.163C>T(Exon2)突變位點突變，為母親遺傳所致，符合XLP典型遺傳特征。

綜上所述，XLP的臨床表現多樣化，早期缺乏特異性的臨床體征與實驗室檢查指標，易繼發(fā)EBV感染相關HLH，死亡率極高，造血干細胞移植是目前唯一可能的根治方法[20]。中國人XLP-1患者既有該病的共性表現，也有國人獨特的臨床及遺傳表現。對于初診時反復高熱而原因不明確的患兒，尤其在免疫學檢查異?；蛴锌梢申栃约易迨窌r，兒科醫(yī)師應該能夠及時做出正確的診斷，從而為進一步診療爭取寶貴的時間。