維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)的研究進(jìn)展*

高祖玲， 楊?？?綜述，熊維建 審校

(1.重慶市永川區(qū)中醫(yī)院腎病科 402160；2.重慶市中醫(yī)院腎病科 400021)

隨著透析方案的持續(xù)優(yōu)化和醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)的豐富，維持性血液透析(maintainace hemodialysis,MHD)已經(jīng)成為晚期腎臟疾病的主要治療方法[1]。但是，經(jīng)過MHD治療的患者預(yù)后仍不理想，5年生存率為33.0%～54.3%[2]。以往研究主要集中在探討透析液及透析用水的純凈度以及透析膜的生物相容性與MHD患者的高并發(fā)癥發(fā)生率與死亡率的相關(guān)性。然而，ALLON等[3]卻證實(shí)即便在增加透析劑量并使用生物相容性較好的透析器等情況下，MHD患者并發(fā)癥的發(fā)生情況亦無明顯改善。早在1999年，就有國(guó)外學(xué)者提出炎癥是繼營(yíng)養(yǎng)不良與動(dòng)脈粥樣硬化后又一導(dǎo)致慢性腎衰竭患者發(fā)病率和死亡率增加的主要原因，且三者之間存在協(xié)同作用。但目前微炎癥狀態(tài)的病因尚不完全清楚，診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，臨床意義仍需進(jìn)一步探究，治療效果尚不理想，現(xiàn)作一綜述。

1 微炎癥狀態(tài)發(fā)生的病因及發(fā)生機(jī)制

1.1慢性腎衰竭是最基本原因 慢性腎衰竭時(shí)患者的免疫系統(tǒng)已發(fā)生改變，呈現(xiàn)出促炎癥狀態(tài)。隨著腎小球清除率的不斷下降，代謝所產(chǎn)生的內(nèi)毒素在機(jī)體不斷積聚，導(dǎo)致AGEs和晚期脂質(zhì)氧化產(chǎn)物(AOPPs)水平不斷升高，并激活核因子從而刺激炎性因子的分泌，而血清這些炎性因子水平升高又會(huì)刺激肝臟分泌大量APP如C反應(yīng)蛋白(CRP)、血清凝血樣物質(zhì)等，從而再次加重腎臟的清除負(fù)擔(dān)，最終導(dǎo)致機(jī)體微炎癥狀態(tài)的持續(xù)存在[4]。國(guó)外的一項(xiàng)研究共納入102例慢性腎功能不全患者，并分為透析治療組與未透析治療組，在未透析治療組中血清CRP和白細(xì)胞介素(IL)-6水平亦明顯增高，再次證明慢性腎衰竭本身即可引起炎性反應(yīng)[5]。此外，最近國(guó)外一項(xiàng)研究通過對(duì)72例慢性腎衰竭4～5期的患者進(jìn)行為期1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)有低鈉血癥者(<138 mmol/L) CRP水平較血鈉正常者顯著升高，表明低鈉血癥對(duì)于CDK患者微炎癥狀態(tài)的產(chǎn)生也有一定影響，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究[6]。

1.2血液透析對(duì)微炎癥狀態(tài)的作用 (1)MHD患者的血液與透析液需要長(zhǎng)期接觸，但是臨床上常用的透析液在保存過程中易被細(xì)菌污染。在透析過程由于存在反濾過機(jī)制,細(xì)菌的代謝物可進(jìn)入血液，并在血液中釋放某些致熱源從而促使IL-1α、IL-1β等炎性因子的分泌增加。(2)長(zhǎng)期使用生物相容性較差的濾過膜后，MHD患者血液中的單核細(xì)胞和補(bǔ)體分泌炎性介質(zhì)可被激活，導(dǎo)致炎性反應(yīng)的發(fā)生。在換用生物相容性較好的濾過膜后，患者的炎性反應(yīng)有所改善[7]。(3)研究表明使用高通量透析的MHD患者血清hs-CRP等炎癥因子水平與使用低通量相比顯著降低，提示可能與高通量透析狀態(tài)利于炎性因子排出有關(guān)[8]。但近年來亦有研究提出使用高通量聚酰胺膜并不能降低患者血清炎性因子水平[9]。

1.3遺傳因素的作用 研究證實(shí)，與歐美血統(tǒng)相比，亞洲血統(tǒng)的MHD患者具有較低的并發(fā)癥發(fā)生率，生存率亦有一定提高[10]。此外，相關(guān)研究也表明在白種人中，CRP的GT(16)等位基因和GT(21)等位基因的頻率比非洲裔美國(guó)人高出2倍，提示遺傳多態(tài)性對(duì)于CRP的表達(dá)有一定影響。

2 微炎癥狀態(tài)的診斷

雖然微炎癥狀態(tài)普遍存在于MHD患者體內(nèi)，但是目前國(guó)內(nèi)外尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要通過一些炎癥指標(biāo)的升高來確定。研究表明與透析前相比，透析治療12個(gè)月后血清炎性指標(biāo)中僅CRP明顯升高[11]。因此，關(guān)于透析患者炎癥狀態(tài)的鑒別臨床上通常使用CRP來代替(常為3～10 mg/L)。但是，以往的檢測(cè)技術(shù)僅對(duì)顯性炎癥狀態(tài)有比較理想的檢測(cè)效果，但是在MHD患者中的非顯性炎癥狀態(tài)檢測(cè)的敏感性往往不盡如人意。作為檢測(cè)CRP的新方法，hs-CRP能夠檢出低水平的CRP(0.05～1 mg/L)，如果血清hs-CRP持續(xù)性地輕微增高(<10～15 mg/L)則提示微炎癥狀態(tài)的存在[12]。

3 微炎癥狀態(tài)對(duì)MHD患者的臨床影響

微炎癥狀態(tài)本身雖然沒有明顯的臨床影響，但是它與MHD的多種常見并發(fā)癥的產(chǎn)生均存在一定相關(guān)性。作為MHD患者并發(fā)癥發(fā)生的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子，微炎癥狀態(tài)的存在需引起廣大臨床工作者的高度重視。

3.1微炎癥狀態(tài)與心血管并發(fā)癥 研究表明MHD患者的心血管并發(fā)癥發(fā)病率明顯高于同齡的其他人群，其病死率大約是健康人群的30倍。國(guó)外一項(xiàng)前瞻性研究通過對(duì)112例血液透析患者進(jìn)行為期2年隨訪發(fā)現(xiàn)，血清CRP水平與心血管不良事件的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，CRP每升高1 mg/L，主要心臟不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.94倍[13]。SHI等[12]研究發(fā)現(xiàn)伴有微炎癥狀態(tài)的MHD患者左心室功能降低得更為明顯，在檢測(cè)的炎性指標(biāo)中僅hs-CRP與患者心功能降低顯著相關(guān)(P<0.05)，再次證明微炎癥在心血管并發(fā)癥中發(fā)揮著重要作用。

3.2微炎癥狀態(tài)與營(yíng)養(yǎng)不良 營(yíng)養(yǎng)不良是MHD患者的常見并發(fā)癥。SAYARLIOGLU等[14]曾提出了兩種類型的營(yíng)養(yǎng)不良：Ⅰ型營(yíng)養(yǎng)不良主要由食欲降低或者透析不充分導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入不足引起。此型患者通過營(yíng)養(yǎng)支持、增加透析劑量后癥狀可得到改善。而營(yíng)養(yǎng)不良Ⅱ型主要是由炎性反應(yīng)所導(dǎo)致，炎性細(xì)胞因子IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等可以通過提高患者基礎(chǔ)代謝水平導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解增多；此外還可以通過抑制白蛋白的合成導(dǎo)致低白蛋白血癥的出現(xiàn)[15]，而MHD患者的營(yíng)養(yǎng)不良多數(shù)屬于Ⅱ型[16]。關(guān)于營(yíng)養(yǎng)不良的評(píng)價(jià)指標(biāo)，常用的有清蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白。此外，高遷移率族蛋白B1(high mobility group box protein-1,HMGB-1) 是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新的炎性細(xì)胞因子，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究證實(shí)HMGB-1亦可以作為評(píng)估透析患者營(yíng)養(yǎng)狀況的一個(gè)新的指標(biāo)[17]。

3.3微炎癥狀態(tài)與促紅細(xì)胞生成素抵抗 貧血是MHD患者又一較為常見的并發(fā)癥，且對(duì)于患者的生存時(shí)間有一定影響。在使用促紅細(xì)胞生成素(EPO)糾正貧血時(shí)常因機(jī)體的抵抗反應(yīng)導(dǎo)致治療效果不佳，其潛在機(jī)制可能與炎性因子抑制紅細(xì)胞生成并增加機(jī)體鐵的代謝相關(guān)[18]。

4 微炎癥狀態(tài)的治療

微炎癥狀態(tài)與MHD患者的預(yù)后的相關(guān)性十分密切，但是尚無針對(duì)MHD患者中微炎癥狀態(tài)的有效治療方案。常用的治療方案包括以下幾種。

4.1改善透析膜生物相容性 研究表明MHD患者在透析時(shí)候所使用的透析膜的生物相容性與患者的血清炎性因子水平呈反比，即使在換用超純透析液后亦有顯著差別，表明透析膜的生物相容性與患者透析后的炎性反應(yīng)相關(guān)性較強(qiáng)[19]。此外，還有學(xué)者提出在透析時(shí)使用經(jīng)過維生素E修飾的透析膜，能夠?qū)ν肝鏊a(chǎn)生的不良反應(yīng)如血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能異常以及血漿LRP的氧化程度起到一定的降低作用[20]。

4.2提高透析用水和透析液的無菌水平 透析機(jī)在使用一定時(shí)間后，管路的內(nèi)壁上易形成生物膜，此外管路中還存在一些死腔，這些都成為了細(xì)菌生長(zhǎng)的潛在隱患。研究表明使用超純透析液及反滲水處理系統(tǒng)等提高透析用水及透析液無菌水平的方法后，可顯著降低透析患者血清中hs-CRP等炎性因子的水平[21]。

4.3他汀類藥物的抗炎作用 作為3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，他汀類藥物可以有效降低總膽固醇和低密度脂蛋白，阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。但是，亦有學(xué)者證實(shí)他汀類藥物除調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝外，還具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，它可以減弱粥樣硬化斑塊中炎癥細(xì)胞的趨化作用，抑制sICAM及MMP的表達(dá)，減少IL-6 mRNA的表達(dá)和蛋白質(zhì)的合成，降低血清IL-6的水平[22]。TIAN等[23]共納入MHD患者80例，其中42例給予阿托伐他汀 (20 mg/d) 治療，38例給予瑞舒伐他汀 (10 mg/d) 治療。12周后，兩組患者血清LDL-C、hs-CRP和IL-6水平均明顯降低，但與阿托伐他汀組相比，瑞舒伐他汀組患者的微炎癥狀態(tài)和營(yíng)養(yǎng)狀況改善更為明顯，提示在使用他汀類藥物治療MHD患者時(shí)瑞舒伐他汀可能會(huì)有著更好的效果。

4.4ACEI與ARB的抗炎作用 作為臨床上較為常見的降血壓藥物，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI) 和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)能夠?qū)τ谘獕汗芾砥鸬胶芎玫淖饔貌⒚黠@降低心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生情況。KOVACS等[24]的研究結(jié)果證明MHD患者在使用ACEI后，血清CRP及TNF-α水平均有所下降，提示ACEI除降壓作用外，還能改善MHD患者的微炎癥狀態(tài)。此外，亦有研究提示將ARB用于血透患者中可以改善體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)[25]。

4.5抗氧化應(yīng)激 研究表明維生素E對(duì)于蛋白激酶的活化有一定抑制作用，并能顯著降低血小板的黏附與聚集作用，并能夠有效地抑制巨噬細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，從而起到抑制動(dòng)脈粥樣硬化及炎癥進(jìn)展的作用[26]。國(guó)內(nèi)學(xué)者提出通過給予透析患者口服維生素E 400 mg/d，治療時(shí)間為6周，與治療前相比患者血清CRP等炎性因子水平在治療6周后明顯下降，這在一定程度上提示對(duì)于透析患者，加用維生素E治療后能夠?qū)颊叩难仔苑磻?yīng)狀態(tài)起到一定改善作用，但是仍需進(jìn)一步開展大樣本臨床試驗(yàn)來證實(shí)遠(yuǎn)期的治療效果[27]。

4.6營(yíng)養(yǎng)干預(yù) 越來越多的證據(jù)表明膳食纖維對(duì)人體具有保健作用。膳食纖維和蛋白質(zhì)之間的關(guān)系被西方國(guó)家稱之為營(yíng)養(yǎng)調(diào)和中的陰陽。雖然傳統(tǒng)觀念認(rèn)為腎衰竭患者需要限制蛋白質(zhì)的攝入，但是膳食纖維可以彌補(bǔ)蛋白質(zhì)對(duì)機(jī)體的有害影響。因此，對(duì)于腎衰竭患者的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，最新觀點(diǎn)認(rèn)為與其冒著營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)限制其蛋白質(zhì)攝入量，不如從增加膳食纖維攝入量方面來進(jìn)行干預(yù)[28]。

4.7其他治療 除上述治療方式外，紫外線照射，抗抑郁藥物，左旋肉堿以及以“益氣固腎液”為代表的中藥治療均可以不同程度地改善MHD患者的微炎癥狀態(tài)[29]。

綜上所述，隨著國(guó)民經(jīng)濟(jì)水平的不斷提高和透析技術(shù)的逐漸成熟，透析在腎衰竭患者中得到了廣泛應(yīng)用。如何降低MHD患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，改善患者的生活質(zhì)量是每一個(gè)相關(guān)工作者亟待解決的重要難題。越來越多的研究證實(shí)MHD患者中普遍存在微炎癥狀態(tài)，它雖然沒有顯著的臨床影響，但是卻和透析后的許多并發(fā)癥密不可分。目前，關(guān)于微炎癥狀態(tài)的治療尚缺乏行之有效的方案，通過對(duì)微炎癥狀態(tài)進(jìn)行深入研究從而做到早發(fā)現(xiàn)、早確診、早干預(yù)，對(duì)于降低MHD患者的病死率，改善患者的生活質(zhì)量具有極為重要的臨床意義。