TKI時(shí)代造血干細(xì)胞移植在慢性粒細(xì)胞白血病治療中的地位*

王 品，王雪嬌 綜述，曾 云 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科/云南省血液病研究中心，昆明 650032)

慢性粒細(xì)胞白血病(CML)是一類患者存在Ph染色體易位導(dǎo)致BCR-ABL融合基因形成使白血病細(xì)胞惡性增殖的腫瘤，約占成人白血病的15%。近年來(lái)CML的治療越來(lái)越多元化，其中“甲磺酸伊馬替尼(IM)”為代表的酪氨酸酶抑制劑(TKI)的臨床應(yīng)用標(biāo)志著CML的治療走進(jìn)了分子靶向時(shí)代，IM能有效緩解患者的癥狀和延緩疾病進(jìn)展[1]。相比于TKIs,造血干細(xì)胞移植(HSCT)能夠使患者獲得長(zhǎng)期無(wú)病生存，仍然是CML患者的重要挽救手段和治療選擇，但復(fù)發(fā)率和死亡率都較高。現(xiàn)就造血干細(xì)胞移植在TKI時(shí)代慢性粒細(xì)胞白血病治療中的地位做一綜述。

1 HSCT治療CML的歷程

HSCT是通過(guò)放療、藥物化療或其他免疫抑制預(yù)處理清除受體體內(nèi)的病變細(xì)胞，再將供者來(lái)源的造血干細(xì)胞重新置于受者體內(nèi)，使患者重建造血及免疫系統(tǒng)的治療手段。20世紀(jì)60年代采用強(qiáng)放化療清髓預(yù)處理后行雙胞胎同基因骨髓移植清除了Ph染色體陽(yáng)性的細(xì)胞克隆，為CML的移植邁出了歷史的第一步。供者淋巴細(xì)胞輸注(DLI)誘導(dǎo)抗白血病效應(yīng)(GVL)又為CML移植后復(fù)發(fā)的治療提供了新思路，使再次獲得完全緩解并無(wú)病長(zhǎng)生存成為可能。但由于供者、移植后相關(guān)并發(fā)癥、GVHD等相關(guān)難題，使部分患者無(wú)法獲益，且隨著酪氨酸激酶抑制劑(IM等)的問(wèn)世，憑借其低毒性和較好的近期療效等優(yōu)勢(shì)，TKIs逐漸取代allo-HSCT異基因造血干細(xì)胞移植成為治療CML的首選治療方案[2],而allo-HSCT被認(rèn)為是進(jìn)展期患者多種TKIs治療無(wú)效后的重要補(bǔ)充手段[3]。

2 TKI時(shí)代HSCT治療CML的療效

allo-HSCT是目前唯一可以治愈CML的治療方式，文獻(xiàn)[4]報(bào)道CP移植后5年生存率為50%～70%，AP與BP移植后的5年生存率約為20%。而自體造血干細(xì)胞移植(auto-HSCT)治療CML的臨床價(jià)值目前還存在爭(zhēng)議，auto-HSCT能夠延長(zhǎng)CML的生存期，但單純的auto-HSCT并不能治愈CML。TKIs的成功應(yīng)用，使CML患者的治療更加多元化，對(duì)于慢性期患者，由于allo-HSCT必須具備合適供者，GVHD、嚴(yán)重感染等移植相關(guān)并發(fā)癥使其治療風(fēng)險(xiǎn)明顯高于IM，同時(shí)IM近期療效明顯高于allo-HSCT，使得選擇allo-HSCT治療的患者明顯減少。但I(xiàn)M并不能治愈疾病，且它的長(zhǎng)期療效(指數(shù)十年)并不明確，長(zhǎng)期TKI治療也可能引發(fā)潛在并發(fā)癥從而損傷重要臟器，如左心室功能異常[5]。而且IM的治療持續(xù)時(shí)間一般較短，進(jìn)展期患者往往可能很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)和耐藥。相關(guān)研究[6]顯示進(jìn)展期移植效果優(yōu)于伊馬替尼，貧血和高細(xì)胞患者更多。更有文獻(xiàn)[7]報(bào)道，在融合基因轉(zhuǎn)陰方面allo-HSCT明顯優(yōu)于IM，轉(zhuǎn)陰時(shí)間方面，allo-HSCT大多在3個(gè)月內(nèi)，IM平均在7個(gè)月。而有合適供者且EBMT移植風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分低的患者生存率高于藥物治療患者[8]。CML患者allo-HSCT的長(zhǎng)期生存受多種因素影響，其中移植前病期及疾病階段占據(jù)了主導(dǎo)地位，病期越長(zhǎng)治療效果越差，CP患者療效優(yōu)于AP和BC患者[9]。避免這些不利因素也是提高移植療效的一種重要手段。

2.1影響HSCT治療CML療效因素 目前治療CML的主要目標(biāo)是達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)緩解，預(yù)防疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量和治愈疾病[10]。allo-HSCT是目前唯一可以治愈CML的方法，但是并非所有CML患者均可采用。影響HSCT療效可能與患者疾病狀態(tài)、供者及受者性別、年齡、HLA相合程度、移植前TKI的使用、移植前治療、GVHD預(yù)防、移植方式、感染、診斷至移植時(shí)間等因素有關(guān)。NAIR等[11]研究發(fā)現(xiàn)：供者性別會(huì)影響移植預(yù)后，女性供者更易使受者發(fā)生cGVHD，而GVL效應(yīng)往往與GVHD密不可分，GVL在并發(fā)cGVHD的病例中作用更明顯，所以女性供者可能會(huì)使受者有更低的移植復(fù)發(fā)率。為更好地評(píng)判預(yù)后，歐洲骨髓移植組設(shè)計(jì)了CML的移植風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，包括疾病分期(慢性期0分,加速期1分,急變期2分)、年齡(<20歲0分,20～40歲1分,>40歲2分)、從診斷到移植的時(shí)間(<12個(gè)月0分,>12個(gè)月1分)、供者來(lái)源(HLA相合同胞0分,無(wú)關(guān)供者1分)、供受者性別差異(女供男1分,其他供者0分)。隨著積分的增高,TRM也明顯增高。但并不是都那么容易評(píng)估這些影響因素與HSCT預(yù)后的關(guān)系，有的影響因素是把“雙刃劍”，如T細(xì)胞去除，它可以減少GVHD的發(fā)生率，同時(shí)也增加了疾病復(fù)發(fā)的可能性；有的影響因素則與移植的療效呈正相關(guān)，如疾病狀態(tài)，隨著疾病狀態(tài)進(jìn)展，患者移植的復(fù)發(fā)率和移植相關(guān)死亡率也會(huì)隨之升高。移植的療效為多種因素共同作用的結(jié)果，對(duì)于這些影響因素的認(rèn)識(shí)和掌握，有助于判斷預(yù)后，做出準(zhǔn)確的評(píng)估，從而提高移植成功率與患者長(zhǎng)期生存質(zhì)量。

2.2在TKI時(shí)代HSCT治療CML的選擇 在TKI時(shí)代，TKI是CML低?；颊叩氖滓x擇,HSCT則對(duì)預(yù)后不良或中重度危險(xiǎn)者更有優(yōu)勢(shì)。要盡量做到最小的毒副作用下獲得最大的治療效果，這需要醫(yī)生掌握最佳的治療時(shí)機(jī)。KANDA等[12]認(rèn)為患者在CP及診斷后1年內(nèi)進(jìn)行移植者預(yù)后較好。在TKI時(shí)代，醫(yī)生要充分平衡HSCT治療對(duì)患者的利與弊，結(jié)合患者的治療意愿進(jìn)行治療方案的選擇。有以下情況可考慮allo-HSCT為一線治療[13]：(1)慢性期患者如果Sokal評(píng)分高危而歐洲骨髓移植登記組(EBMT)移植風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分小于或等于2分，且有HLA相合供者；(2)TKI治療失敗或耐受或T315I突變的患者；(3)加速期和急變期的患者。但對(duì)于更換二代TKI治療6個(gè)月后仍未獲得主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)者，其12個(gè)月獲得次要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)以及長(zhǎng)期生存的可能性明顯降低，應(yīng)盡早考慮行HSCT。LIANG等[14]報(bào)道：EBMT移植風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分低的全相合移植患者，3年總生存期和無(wú)病生存期可達(dá)91%，對(duì)于預(yù)期移植效果相對(duì)較好且有合適供者，應(yīng)首先考慮allo-HSCT以求根治疾病。雖然TKI的血液學(xué)反應(yīng)率高，但持續(xù)反應(yīng)時(shí)間也很短且不可治愈CML,對(duì)于AP或BP的患者采用TKI單藥或聯(lián)合化療爭(zhēng)取回到慢性期，一旦達(dá)到第二次慢性期接受allo-HSCT,可明顯提高移植療效和DFS[15]。

2.3TKI時(shí)代CML移植復(fù)發(fā) CML的微小殘留病灶被認(rèn)為是復(fù)發(fā)的根源。文獻(xiàn)[16]報(bào)道CML-CP移植后復(fù)發(fā)率為0～20%，而進(jìn)展期其發(fā)生率可高達(dá)30%～50%,約50%的復(fù)發(fā)在移植后1年內(nèi)，移植后5年復(fù)發(fā)者不足復(fù)發(fā)整體的5%。移植后BCR/ABL陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量變化預(yù)示著疾病的轉(zhuǎn)歸，連續(xù)增高的BCR/ABL轉(zhuǎn)錄水平預(yù)示著疾病的復(fù)發(fā)，這就需要密切監(jiān)測(cè)微小殘留病(MRD)的變化，對(duì)于BCR/ABL的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及個(gè)體化干預(yù)有助于減少移植復(fù)發(fā)。移植100 d后BCR/ABL轉(zhuǎn)錄水平大于0.01%是無(wú)病生存和復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，若患者的BCR/ABL融合基因移植后持續(xù)小于0.1%則患者復(fù)發(fā)率較低[17]。BRUNSTEIN等[18]研究表明BCR-ABL的下降率是一個(gè)重要的預(yù)后指標(biāo)。復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素主要包括：EBMT危險(xiǎn)因素積分、降低預(yù)處理強(qiáng)度(RIC)、去T淋巴細(xì)胞移植、GVHD預(yù)防過(guò)度。而目前復(fù)發(fā)的治療手段包括：干擾素、停用免疫抑制劑、供者淋巴細(xì)胞輸注(DLI)、TKI藥物、2次異基因造血干細(xì)胞移植。移植后復(fù)發(fā)患者進(jìn)行供者淋巴細(xì)胞輸注(DLI)可誘發(fā)抗白血病效應(yīng)，是治療移植后復(fù)發(fā)的首選治療手段，但也有可能同時(shí)誘發(fā)GVHD及全血細(xì)胞減少。Treg細(xì)胞是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能最重要的細(xì)胞群之一，具有免疫無(wú)能和免疫抑制的功能，GVHD的發(fā)生及嚴(yán)重程度與移植后Treg細(xì)胞的數(shù)量減少及功能受損密切相關(guān)[19]，目前公認(rèn)的Treg細(xì)胞免疫表型有CD4+、CD25+、Foxp3+,但CD4+、CD25+、CD127low在人體內(nèi)亦可識(shí)別，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)Treg細(xì)胞水平，有助于對(duì)移植后患者免疫狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估同時(shí)調(diào)整治療方案。有文獻(xiàn)[20]報(bào)道CML-CP患者allo-HSCT應(yīng)用DLI移植復(fù)發(fā)率為5%～20%，AP期復(fù)發(fā)率為30%～60%，對(duì)于慢性期血液學(xué)復(fù)發(fā)和分子生物學(xué)復(fù)發(fā)，DLI分別可使80%～90%以上患者獲得穩(wěn)定的分子生物學(xué)緩解。而關(guān)于TKIs，EMBT數(shù)據(jù)顯示TKIs可使CML移植后復(fù)發(fā)完全血液學(xué)緩解有效率達(dá)84%，超過(guò)50%以上患者可再次獲得CcyR[21]。移植后復(fù)發(fā)處理DLI優(yōu)于IM單獨(dú)使用，IM聯(lián)合DLI可更快達(dá)到持久分子學(xué)反應(yīng)，并且IM聯(lián)合DLI應(yīng)用總體生存和無(wú)進(jìn)展生存優(yōu)于單獨(dú)使用，TKI聯(lián)合DLI對(duì)復(fù)發(fā)患者療效更顯著。

2.4TKIs在HSCT中的使用 目前大多數(shù)CML患者移植前會(huì)使用TKI,但TKI使用的起始時(shí)間、療程尚不明確。每種TKI有多個(gè)靶點(diǎn)，從而可能對(duì)患者的免疫系統(tǒng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生作用[22-23]。有學(xué)者認(rèn)為移植前TKI的使用不會(huì)延緩植入，不影響OS率、無(wú)疾病存活率、復(fù)發(fā)率及無(wú)復(fù)發(fā)死亡率，移植前應(yīng)給予TKI治療，且CML加速期和急變期移植前加用TKI可減少腫瘤負(fù)荷，可降低移植后復(fù)發(fā)率、提高長(zhǎng)期生存，至少停用TKI 2周后再移植[24]，TKI療效欠佳及失效者較獲得CCyR/MCyR者的預(yù)后差。PIEKARSKA等[24]研究認(rèn)為移植前使用二代TKI并不會(huì)增加移植相關(guān)毒性。而用過(guò)3種TKIs治療的患者移植非復(fù)發(fā)死亡率高于使用過(guò)1種或2種TKIs治療的患者[25-26]。但也有學(xué)者認(rèn)為IM可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)減少cGVHD的發(fā)生，影響移植療效和增加復(fù)發(fā)的可能性[27]。移植后使用TKI是否會(huì)增加移植復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尚存在爭(zhēng)議，尤其是對(duì)多種TKIs耐藥的患者。但對(duì)于高危患者，為了減少?gòu)?fù)發(fā)，移植后應(yīng)該預(yù)防性使用TKIs，且TKIs的使用至少需要持續(xù)1年[28]。

3 CML患者HSCT后生存質(zhì)量分析

IM和HSCT都可以使CML患者獲得長(zhǎng)生存，所以不能僅僅通過(guò)生存率和生存時(shí)間來(lái)評(píng)價(jià)治療療效，與健康相關(guān)的生活質(zhì)量也應(yīng)該是需要考慮的。腫瘤患者行造血干細(xì)胞移植生活質(zhì)量會(huì)受到不同程度的影響，這也是絕大部分CML患者選擇HSCT所顧慮的。影響移植后患者機(jī)體功能狀態(tài)及生活質(zhì)量的主要并發(fā)癥為cGVHD，cGVHD會(huì)導(dǎo)致患者皮膚及黏膜改變，且需要長(zhǎng)期服藥，可能進(jìn)一步會(huì)造成患者心理抑郁，所以對(duì)患者進(jìn)行心理疏導(dǎo)對(duì)生活質(zhì)量的提高也顯得十分重要。北京大學(xué)曾對(duì)222例CML-CP1患者進(jìn)行生活質(zhì)量調(diào)查研究，其中126例患者為HLA同型同胞供體移植組，96例患者為IM治療組，通過(guò)SF-36表對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行調(diào)查，研究顯示移植組患者在心理、身體機(jī)能方面均好于IM組，身體痛苦方面IM好于移植組，且發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞(WBC)≥30×109和血小板(PLT)≥450×109是降低患者長(zhǎng)期生存生存質(zhì)量的主要影響因素[29]。同時(shí)也有文獻(xiàn)[30]證實(shí)CML-CP患者allo-HSCT后遠(yuǎn)期生活質(zhì)量較同期使用IM治療的患者生活質(zhì)量高，對(duì)女性的影響更為明顯，而影響女性患者生活質(zhì)量的主要影響因素是雌激素水平的下降及其導(dǎo)致的一系列并發(fā)癥，可以應(yīng)用激素替代治療，以提高女性患者的生活質(zhì)量。所以從長(zhǎng)期生存質(zhì)量上來(lái)看,對(duì)于有合適供者的CML-CP患者，相比于IM、allo-HSCT可使患者更加獲益。

4 總結(jié)與展望

在TKI時(shí)代移植雖然不再是CML-CP患者的一線治療選擇，但allo-HSCT依然在CML治療中占有一席之地，有著不可或缺的地位，尤其對(duì)于TKI耐藥以及進(jìn)展期患者。因此需要嚴(yán)格掌握移植適應(yīng)證，積極預(yù)防移植復(fù)發(fā)和并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量，根據(jù)患者特點(diǎn)選擇最合適的治療方案實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，使患者獲得最大療效。