腎細(xì)胞癌脊柱轉(zhuǎn)移的治療方法研究進(jìn)展

韓秀鑫，王國(guó)文，劉樂(lè)樂(lè)，張超，李麗麗，張艷婷

(1天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，天津300060；2國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心；3天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；4天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心)

腎細(xì)胞癌(RCC)是起源于腎實(shí)質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)的惡性腫瘤，發(fā)病率占腎臟惡性腫瘤的80%～90%。對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)的腎癌患者進(jìn)行原發(fā)病灶的切除是可以治愈的，但是由于腎細(xì)胞癌早期缺乏明顯的臨床表現(xiàn)，臨床很多患者在確診腎癌時(shí)往往已經(jīng)是中晚期。骨是RCC第2常見的轉(zhuǎn)移部位，其中脊柱轉(zhuǎn)移約占RCC骨轉(zhuǎn)移的40%。脊柱的解剖結(jié)構(gòu)及血供的血流特征，以及椎體內(nèi)存在永久的造血組織，使得這一區(qū)域成為RCC的易轉(zhuǎn)移部位。RCC脊柱轉(zhuǎn)移后中位生存期10～24個(gè)月[1, 2]。RCC脊柱轉(zhuǎn)移常常導(dǎo)致椎體的病理性骨折或引起脊髓壓迫，臨床表現(xiàn)為疼痛甚至頑固性疼痛、脊髓或神經(jīng)根損傷、脊柱不穩(wěn)、括約肌功能障礙等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]。RCC脊柱轉(zhuǎn)移的治療目標(biāo)不同于原發(fā)骨腫瘤，其主要目的是減輕疼痛，保留或恢復(fù)神經(jīng)功能，預(yù)防病理性骨折，增加脊柱的穩(wěn)定性從而改善生活質(zhì)量，而不是單純?cè)黾踊颊呱嫫赱4]。RCC脊柱轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后相比于四肢骨轉(zhuǎn)移者更差。多學(xué)科綜合治療是目前RCC脊柱轉(zhuǎn)移的主要治療模式，治療方案的選擇包括對(duì)癥止痛、皮質(zhì)激素、放射治療、微創(chuàng)或外科手術(shù)治療以及這些方法的聯(lián)合治療?，F(xiàn)將RCC脊柱轉(zhuǎn)移的治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 非手術(shù)治療

1.1 藥物治療 傳統(tǒng)的干擾素或(和)IL-2治療轉(zhuǎn)移性RCC的客觀反應(yīng)率僅為5%～27%。隨舒尼替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、替西羅莫司等靶向藥物在轉(zhuǎn)移性RCC中的應(yīng)用，RCC患者的預(yù)后得到明顯改善，轉(zhuǎn)移性RCC的無(wú)進(jìn)展生存率也得到顯著提高。一項(xiàng)含有1 110例腎透明細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移患者的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果顯示帕唑帕尼治療組和舒尼替尼治療組的無(wú)進(jìn)展生存期分別是8.4個(gè)月和9.5個(gè)月，總反應(yīng)率分別是31%和25%，兩藥治療效果類似，但在安全性上帕唑帕尼的并發(fā)癥更少[5]。Motzer等[6]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用帕唑帕尼和舒尼替尼治療的RCC脊柱轉(zhuǎn)移患者中位總生存時(shí)間沒有顯著差異。 二膦酸鹽能夠抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的溶骨作用，目前已成為臨床治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的的常用藥。Lipton等[2]的一項(xiàng)包含74例RCC骨轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)對(duì)照研究表明，與安慰劑組比較唑來(lái)膦酸組骨相關(guān)事件發(fā)生比例小、骨相關(guān)事件平均發(fā)生率低、骨轉(zhuǎn)移瘤的中位進(jìn)展時(shí)間長(zhǎng)，但該研究同時(shí)指出，應(yīng)注意二膦酸鹽治療所引起的骨疼痛、惡心、貧血及嘔吐等不良作用。核因子κB受體活化因子配體(RANKL)藥物地諾單抗也已經(jīng)開始用于治療骨轉(zhuǎn)移瘤，但是一項(xiàng)包含1 690例骨轉(zhuǎn)移瘤患者的隨機(jī)對(duì)照研究表明[7]，地諾單抗治療組相對(duì)于唑來(lái)膦酸治療組并沒有明顯的優(yōu)勢(shì)，地諾單抗應(yīng)用簡(jiǎn)單且不需要?jiǎng)┝空{(diào)整及監(jiān)測(cè)腎功能，但其低血鈣發(fā)生率要高于唑來(lái)膦酸治療組。有研究指出二膦酸鹽不但能夠明顯減少骨相關(guān)事件發(fā)生率，而且能夠明顯延長(zhǎng)RCC脊柱轉(zhuǎn)移的進(jìn)展時(shí)間[8]。

1.2 放療 早期的隨機(jī)對(duì)照研究表明RCC術(shù)后放療組與對(duì)照組在復(fù)發(fā)率及生存期方面沒有明顯差異，因此臨床曾經(jīng)一度認(rèn)為RCC是放射抵抗。隨著對(duì)RCC放療研究的不斷進(jìn)展，最新研究[9]表明RCC可能并不是腫瘤放射抵抗，而是對(duì)于高劑量敏感。對(duì)于脊柱穩(wěn)定并且無(wú)脊髓受壓患者應(yīng)用放射治療可以有效緩解患者疼痛癥狀，但是脊髓的低劑量的耐受特性，限制了腫瘤治療劑量的增長(zhǎng)。盡管傳統(tǒng)的放療在新輔助或輔助放療中所起的作用很小，但是由于立體放射治療具有精確定位、調(diào)強(qiáng)適形及高劑量等特性，使其能在增加放射劑量同時(shí)更加精確的將放射局限在腫瘤病灶而不損害脊髓。Svedman等[10]對(duì)30例RCC轉(zhuǎn)移或身體狀況差無(wú)法進(jìn)行手術(shù)患者進(jìn)行立體放射治療，結(jié)果顯示57例脊柱轉(zhuǎn)移瘤69處病灶(其中腎癌18例)應(yīng)用和未應(yīng)用分離手術(shù)的患者進(jìn)行立體定向放療進(jìn)行了研究，其中48處病灶進(jìn)行了單純放療，21處病灶在分離手術(shù)后進(jìn)行放療，研究結(jié)果顯示病變縮小或者未有變化的患者為91.3%，F(xiàn)rankel分級(jí)改善或者保持穩(wěn)定的比例為98.6%。對(duì)于脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者無(wú)論是單獨(dú)進(jìn)行放療或是分離手術(shù)后進(jìn)行放療均能夠有效控制腫瘤，同時(shí)能夠保持或者改善患者的神經(jīng)功能。另一項(xiàng)研究[8]對(duì)腎癌脊柱轉(zhuǎn)移應(yīng)用立體定向放射治療進(jìn)行了Meta分析研究，結(jié)果指出41%～95%的患者局部疼痛得到了明顯的改善，1年的局部控制率達(dá)到71.2%～85.7%，相比傳統(tǒng)的外照射治療，有明顯的改善，但是椎體壓縮性骨折的發(fā)生率達(dá)到16%～27.5%，局部控制率可達(dá)98%，與以往報(bào)道的局部控制率90%相一致，且立體放射治療相對(duì)毒性較低，但治療巨大腫瘤時(shí)應(yīng)注意評(píng)估相關(guān)器官的損害風(fēng)險(xiǎn)。Bate等[11]研究發(fā)現(xiàn)，存在脊髓壓迫的患者行病灶分離術(shù)后放療，治療效果優(yōu)于單純放療者。立體放射治療可有效控制RCC脊柱轉(zhuǎn)移、緩解疼痛，改善患者生活質(zhì)量[12]。

2 手術(shù)治療

2.1 開放手術(shù)治療 對(duì)于非脊柱轉(zhuǎn)移的RCC患者而言，腫瘤直徑是術(shù)中失血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此非脊柱轉(zhuǎn)移的RCC患者開放手術(shù)中強(qiáng)調(diào)腫瘤完整切除，以便控制術(shù)中出血量。血運(yùn)豐富的RCC脊柱轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除過(guò)程中出現(xiàn)大出血幾率明顯高于非脊柱轉(zhuǎn)移RCC者。為有效減少術(shù)中出血量，RCC脊柱轉(zhuǎn)移者常選擇術(shù)前選擇性動(dòng)脈栓塞治療以減少術(shù)中出血量[13～15]。

Manke等[14]對(duì)腎癌脊柱轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用聚乙烯醇顆粒進(jìn)行術(shù)前栓塞，以評(píng)估術(shù)前栓塞對(duì)術(shù)中出血的影響，栓塞后2天進(jìn)行外科手術(shù)，栓塞組中17例患者20個(gè)節(jié)段進(jìn)行栓塞，對(duì)照組中10例患者11個(gè)節(jié)段未進(jìn)行栓塞，其中栓塞組術(shù)中平均出血量為1 500 mL，而對(duì)照組術(shù)中平均出血量為5 000 mL，因此對(duì)于具備條件的腎癌脊柱轉(zhuǎn)移患者為減少術(shù)中出血，建議患者術(shù)前行選擇性動(dòng)脈栓塞治療；即便對(duì)于術(shù)前血管部分進(jìn)行栓塞的患者術(shù)中出血量也明顯降低。Griessenauer等[15]對(duì)脊柱腫瘤術(shù)前栓塞進(jìn)行了Meta分析研究，研究納入了1 305例患者，其中腎透明細(xì)胞癌脊柱患者需要進(jìn)行術(shù)前栓塞的患者占47.4%，應(yīng)用栓塞后能夠完全阻斷腫瘤血運(yùn)的患者比例為68.3%，研究認(rèn)為對(duì)于脊柱腫瘤患者進(jìn)行手術(shù)應(yīng)用術(shù)前栓塞可以有效降低術(shù)中出血量，是一種安全有效的輔助治療方法。

早期研究[16]認(rèn)為RCC脊柱轉(zhuǎn)移的患者不適合手術(shù)治療，因此臨床常用皮質(zhì)激素或放療進(jìn)行姑息性治療。早期Gilbert等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)含有235例脊柱轉(zhuǎn)移患者(放療敏感54例；放療不敏感181例，其中腎癌17例)的研究中，對(duì)65例患者進(jìn)行手術(shù)聯(lián)合放射治療，170例進(jìn)行單獨(dú)放射治療，發(fā)現(xiàn)兩種方法的治療效果沒有明顯差異，兩種治療方法都能夠使患者獲益，但放療不敏感的治療效果較差，放療的效果與進(jìn)行椎板減壓的臨床療效相一致。脊柱轉(zhuǎn)移瘤引起的急性脊髓壓迫常用椎板減壓來(lái)治療，然而大部分轉(zhuǎn)移瘤的位置在椎體，單純?nèi)コ蛋宀糠滞荒軌蛲暾谐[瘤及完全解除脊髓壓迫，并且還會(huì)造成脊柱不穩(wěn)。由于放療效果并不能夠維持很長(zhǎng)時(shí)間，因此對(duì)放療不敏感的脊柱轉(zhuǎn)移瘤，選擇手術(shù)治療還是放療一直存在爭(zhēng)議。Sundaresan等[17]對(duì)110例(其中包含11例RCC)脊柱轉(zhuǎn)移瘤伴有脊髓壓迫的患者進(jìn)行椎板減壓或椎體部分切除并行椎板內(nèi)固定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療可解除患者椎板壓迫情況、重建脊柱穩(wěn)定性，80%以上的患者可有效改善神經(jīng)功能狀況、緩解疼痛。RCC脊柱轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行手術(shù)治療的目的是局部控制腫瘤的同時(shí)保留脊髓的功能。

豐富的血管使得RCC脊柱轉(zhuǎn)移瘤的分塊切除極其困難。隨著影像技術(shù)、術(shù)前栓塞技術(shù)及內(nèi)固定技術(shù)的發(fā)展，使得RCC脊柱轉(zhuǎn)移灶的徹底切除成為可能。RCC脊柱轉(zhuǎn)移患者手術(shù)切除病灶后并行內(nèi)固定穩(wěn)定，有利于緩解疼痛，改善患者神經(jīng)功能。Jackson等[1]對(duì)79例RCC脊柱轉(zhuǎn)移患者的107處病灶進(jìn)行了腫瘤切除術(shù)，其中76例采用內(nèi)固定重建脊柱穩(wěn)定性。結(jié)果顯示89%的患者疼痛得到了明顯改善，65%的患者神經(jīng)功能得到了改善。Patchell等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床對(duì)照研究，結(jié)果顯示對(duì)于轉(zhuǎn)移瘤壓迫脊髓患者行手術(shù)聯(lián)合放療療效明顯優(yōu)于單純進(jìn)行放療，神經(jīng)功能維持狀況明顯優(yōu)于單純放療組，并且發(fā)現(xiàn)手術(shù)患者維持行走能力明顯長(zhǎng)于單純放療。因此，具備手術(shù)指正的脊柱轉(zhuǎn)移瘤的患者應(yīng)該積極采取手術(shù)治療。

孤立性脊柱轉(zhuǎn)移瘤的治療金標(biāo)準(zhǔn)是En bloc切除，脊柱轉(zhuǎn)移瘤治療范圍包括壓迫或未壓迫脊髓的穩(wěn)定性重建到腫瘤的En bloc切除。盡管En bloc切除不能夠徹底的治愈，但是能夠最大限度的降低局部復(fù)發(fā)率。研究[19]認(rèn)為RCC孤立性脊柱轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行完整切除孤立性轉(zhuǎn)移灶可能潛在延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。Boriani等[20～23]認(rèn)為，手術(shù)切除腫瘤有益于腫瘤局部控制，改善患者預(yù)后。手術(shù)切除邊緣是否有腫瘤殘存和足夠的手術(shù)范圍是手術(shù)的關(guān)鍵，術(shù)前明確腫瘤邊界及手術(shù)分期有利于手術(shù)方案的最優(yōu)選擇。Mosele等[8]認(rèn)為，對(duì)于未涉及內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移的RCC孤立性骨轉(zhuǎn)移患者行En bloc手術(shù)可以獲得較好的預(yù)后，而對(duì)于伴有一處或者多處病理性骨折以及神經(jīng)損傷的患者則預(yù)后較差。

2.2 微創(chuàng)手術(shù)治療 伴有溶骨性破壞的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者主要臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重甚至頑固性疼痛，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。微創(chuàng)手術(shù)治療在減輕脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的疼痛、改善功能及提供脊柱穩(wěn)定性方面效果較好。微創(chuàng)手術(shù)常被用于一般情況較差、存在難以忍受的疼痛、無(wú)神經(jīng)壓迫癥狀、對(duì)開放手術(shù)不能耐受的RCC脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者。目前常用的微創(chuàng)手術(shù)包括經(jīng)皮椎體成形(PVP)、經(jīng)皮球囊擴(kuò)張椎體成形術(shù)(PKP)、低溫消融及射頻消融(RFA)等，對(duì)于復(fù)雜脊柱轉(zhuǎn)移瘤可行椎體成形聯(lián)合射頻消融、體外放射治療，術(shù)中放射治療有時(shí)也可被選擇進(jìn)行[24,25]。微創(chuàng)手術(shù)治療可以使壓縮椎體恢復(fù)高度，快速減輕疼痛，恢復(fù)快并且并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)。

經(jīng)皮椎體成形術(shù)緩解疼痛機(jī)制主要包括釋放熱量破壞臨近神經(jīng)以及增加脊柱的穩(wěn)定性。一項(xiàng)包含431例脊椎骨折患者的隨機(jī)對(duì)照研究[26,27]表明，經(jīng)皮椎體成形治療脊椎骨折安全有效，并且能快速減輕疼痛，改善患者生活質(zhì)量其常見并發(fā)癥包括骨水泥滲漏造成脊髓壓迫及肺栓塞。盡管經(jīng)皮球囊擴(kuò)張椎體成形術(shù)改進(jìn)經(jīng)皮椎體成形術(shù)的局限，可以恢復(fù)椎體高度，改善Cobb 角，減少骨水泥滲漏率的風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)于脊柱惡性腫瘤患者應(yīng)該慎用經(jīng)皮球囊擴(kuò)張椎體成形術(shù)，因在球囊擴(kuò)張過(guò)程中有擠壓腫瘤致腫瘤播散的可能，同時(shí)對(duì)于椎體后皮質(zhì)有破損的患者可能導(dǎo)致腫瘤進(jìn)入椎管壓迫脊髓進(jìn)而產(chǎn)生神經(jīng)癥狀。

射頻消融術(shù)可以殺滅不能徹底切除的脊柱轉(zhuǎn)移瘤而不損傷周圍正常組織，其疼痛減輕機(jī)制可能是通過(guò)破壞骨中的感覺神經(jīng)纖維而抑制疼痛傳遞，減小腫瘤體積從而減少神經(jīng)刺激因子的產(chǎn)生，抑制破骨細(xì)胞活性，進(jìn)而能夠有效減輕疼痛，明顯減少對(duì)止疼藥物的應(yīng)用。盡管射頻消融能夠減小腫瘤的體積及緩解疼痛，但是其并不能恢復(fù)椎體高度，也不能防止病理性骨折發(fā)生。一項(xiàng)包含26例脊柱轉(zhuǎn)移瘤(其中2例RCC)的研究[28,29]發(fā)現(xiàn)射頻消融聯(lián)合椎體成形是安全的、有效的，其能夠有效減輕疼痛，治療后6個(gè)月未出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥及局部腫瘤復(fù)發(fā)，但應(yīng)注意骨水泥注入的量、注射位置及射頻消融溫度。

綜上所述，RCC脊柱轉(zhuǎn)移的治療目的是減輕疼痛，保留或恢復(fù)神經(jīng)功能，預(yù)防病理性骨折，增加脊柱的穩(wěn)定性從而改善患者生活質(zhì)量。RCC脊柱轉(zhuǎn)移主要有非手術(shù)治療和手術(shù)治療兩種。非手術(shù)治療主要包括藥物治療、放療，靶向藥物(舒尼替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、替西羅莫司)、 二膦酸鹽、地諾單抗是常用的RCC脊柱轉(zhuǎn)移治療藥物；立體放射治療可有效控制RCC脊柱轉(zhuǎn)移、緩解疼痛，改善患者生活質(zhì)量。手術(shù)治療包括開放手術(shù)治療和微創(chuàng)手術(shù)治療。RCC脊柱轉(zhuǎn)移者常選擇術(shù)前選擇性動(dòng)脈栓塞治療以減少術(shù)中出血量，RCC脊柱轉(zhuǎn)移手術(shù)切除病灶后并行內(nèi)固定穩(wěn)定，有利于緩解患者，改善神經(jīng)功能。微創(chuàng)手術(shù)常被用于一般情況較差、存在難以忍受的疼痛、無(wú)神經(jīng)壓迫癥狀、對(duì)開放手術(shù)不能耐受的RCC脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者。目前常用的微創(chuàng)手術(shù)包括經(jīng)皮椎體成形、經(jīng)皮球囊擴(kuò)張椎體成形術(shù)、低溫消融及射頻消融等。RCC脊柱轉(zhuǎn)移治療的療效評(píng)估尚需多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步評(píng)估，同時(shí)RCC脊柱轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方案制定還有待進(jìn)一步研究。

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