自身免疫性胰腺炎的診治研究進(jìn)展

賀苗，張新剛

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院,沈陽(yáng)110004)

自身免疫性胰腺炎(AIP)是新近發(fā)現(xiàn)的一種胰腺炎癥疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，Sarles等于1961年首次描述了以阻塞性黃疸和高丙種球蛋白血癥為特征的慢性胰腺炎形式，懷疑其存在潛在的自身免疫過(guò)程。30年后，Kawaguchi等描述了淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，并將其稱為淋巴細(xì)胞硬化性胰腺炎(LPSP)。LPSP的定義提供了這種疾病的病理基礎(chǔ)，現(xiàn)在被稱為1型AIP；直至1995年，Yoshida等提出了AIP這個(gè)概念而被廣泛接受，AIP區(qū)別于其他形式的慢性胰腺炎；2001年，Hamano等報(bào)道，血清IgG4水平對(duì)AIP的診斷具有高度特異性和敏感性。此后，諸多研究人員對(duì)AIP的臨床病程和特點(diǎn)進(jìn)行了報(bào)道，并將其作為一種新型的胰腺炎性疾病。依據(jù)2010年國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)(ICDC)將自身免疫性胰腺炎分為兩型，其中淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(LPSP)定義為AIP 1型，胰腺病變的IgG4相關(guān)疾病的表現(xiàn)，亦被稱為IgG4相關(guān)性胰腺炎。而特發(fā)性導(dǎo)管中心型胰腺炎(IDCP)定義為AIP 2型,多與粒細(xì)胞上皮病變相關(guān),通常具有胰管的破壞和閉塞。目前是否應(yīng)將2型AIP作為AIP的一類仍然存在爭(zhēng)議;盡管1型AIP已越來(lái)越被認(rèn)可，但仍有諸多問(wèn)題有待解決?，F(xiàn)就AIP的診治研究進(jìn)展綜述如下。

1 AIP的發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳因素 Kawa等于2002年首先揭示了AIP在日本患者中的易感性可能與主要組織相容性復(fù)合物的Ⅱ類抗原單倍型(HLA-DRB1 * 0405-DQB1 * 0401)相關(guān);然而，在韓國(guó)的研究中并未得到證實(shí)；Umemura等在2006年發(fā)現(xiàn)日本AIP患者血清IgG4濃度與B細(xì)胞表達(dá)的易感Fc受體3(FCRL3)基因等位基因數(shù)量呈正相關(guān)，特異性B細(xì)胞應(yīng)答可能在IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用；2008年提出細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)在CD4+和CD8+T細(xì)胞上表達(dá)。相關(guān)研究提出CD4+T細(xì)胞從幼稚T細(xì)胞(Th0)分化為Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞，各因子參與誘導(dǎo)AIP的發(fā)生；Ota等在2011年評(píng)估了AIP與單核苷酸多態(tài)性(SNP)的關(guān)系，并提供了與AIP相關(guān)的KCNA3證據(jù)。其中FCRL3被發(fā)現(xiàn)與各種自身免疫疾病有關(guān)，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、自身免疫性甲狀腺疾病和日本人群的SLE。盡管越來(lái)越多的證據(jù)表明AIP潛在的遺傳風(fēng)險(xiǎn),但更全面的分析如全基因組關(guān)聯(lián)研究將有助于AIP的深入理解。

1.2 免疫因素 AIP是一種自身免疫性疾病，針對(duì)潛在自身抗原如碳酸酐酶、乳鐵蛋白、胰蛋白酶原及胰腺分泌胰蛋白酶抑制劑的抗體可引起AIP的全身性表現(xiàn)[1]。Ⅳ型膠原[2]亦可能參與AIP的發(fā)病機(jī)制，抗膠原Ⅳ型抗體(ACIVAb)是纖維沉積和募集白細(xì)胞的關(guān)鍵因素，導(dǎo)致胰腺中的閉塞性血管炎。當(dāng)?shù)矸勖甫?A與IgG4結(jié)合用于診斷AIP時(shí)，在臨床研究中較僅使用IgG4特異性高，特異性達(dá)96%[3]。

Watanabe等[4]報(bào)道了IgG4-RD患者的單核細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞中的Toll樣受體(TLR)和核苷酸結(jié)合低聚結(jié)構(gòu)域(NOD-)樣受體(NLR)通過(guò)誘導(dǎo)B細(xì)胞激活因子(BAFF)產(chǎn)生IgG4。Fukui 等[5]報(bào)道在1型AIP患者的胰腺組織中觀察到大量的TLR-7陽(yáng)性M2巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。活化的嗜堿性粒細(xì)胞可使炎性單核細(xì)胞分化成M2巨噬細(xì)胞影響Th2免疫環(huán)境，亦可通過(guò)TLR信號(hào)對(duì)IgG4產(chǎn)生影響。

中性粒細(xì)胞已被證實(shí)參與1型AIP，因IL-8在1型和2型AIP的胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞中表達(dá)[6],同時(shí)在2型AIP中，胰管內(nèi)的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)有顯著增加，這可能取決于粒細(xì)胞趨化蛋白-2的分泌。此外，Arai等[7]研究了在1型AIP中嗜中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(NETs)和IgG4的關(guān)系,在有NETs的情況下，血漿樹(shù)突細(xì)胞產(chǎn)生IFN-α和BAFF并誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgG4,因此，這些發(fā)現(xiàn)表明一種先天免疫反應(yīng)與1型AIP的發(fā)展有關(guān)。

另外，AIP潛在的啟動(dòng)機(jī)制包括細(xì)菌感染和分子模擬，人類碳酸酐酶Ⅱ和幽門螺桿菌的α-碳酸酐酶間存在顯著同源性,H.pylori通過(guò)誘發(fā)自身免疫和細(xì)胞凋亡可導(dǎo)致AIP發(fā)生；由病原微生物分子模仿，導(dǎo)致內(nèi)源性抗原的交叉反應(yīng)，被認(rèn)為是諸多自身免疫性疾病的發(fā)病原因。

1.3 環(huán)境因素 Wenniger等[8]提出長(zhǎng)時(shí)間暴露于溶劑、工業(yè)粉塵、工業(yè)用油或聚合物可能在AIP易感人群中發(fā)揮作用。即使致病因素可能在不同患者中有差異，產(chǎn)生的免疫反應(yīng)最終將以類似的方式進(jìn)展；這個(gè)假設(shè)可能有助于解釋為什么AIP通常發(fā)生在中年男性，但仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 AIP的臨床表現(xiàn)

AIP的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，很難通過(guò)臨床癥狀確診。AIP通常在生命的晚期診斷(平均年齡在60歲以上)和男性優(yōu)勢(shì)(男女比例3∶1)[9]；臨床表現(xiàn)為阻塞性黃疸和慢性輕微反復(fù)性腹痛。嚴(yán)重的體質(zhì)量減輕和腹痛不是AIP的臨床特征[13]。胰腺外多器官受累如Mikulicz綜合征，腹膜后纖維化等。Yousuf 等[10]發(fā)現(xiàn)AIP患者單側(cè)眼球突出可能由眼外肌單側(cè)增厚導(dǎo)致；約40%的患者可有肺部受累[11];可合并糖耐量降低甚至糖尿病及心臟傳導(dǎo)障礙(尤其右束支)[12];胰腺外分泌功能下降在1型中發(fā)生率更高；盡管這是一種強(qiáng)烈的炎癥狀態(tài)，但AIP這種疾病主要是無(wú)痛的，此結(jié)果可能對(duì)理解胰腺原發(fā)性疼痛的機(jī)制有重要意義。IDCP最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是急性胰腺炎，其余表現(xiàn)包括無(wú)痛性阻塞性黃疸、局灶性胰腺腫塊等；與AIP相比，IDCP通常影響年齡較小的個(gè)體，無(wú)性別差異，臨床常并發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎[14]。

3 AIP的血清學(xué)及組織學(xué)表現(xiàn)

2006年JPS提出，血清IgG4升高被廣泛用于AIP的診斷。隨后研究表明，在其他類型的免疫介導(dǎo)和過(guò)敏性疾病及感染和惡性疾病中檢測(cè)到升高的血清IgG4水平。此外，約20%的AIP患者具有正常的血清IgG4濃度;Hamano等以血清IgG4>1 350 mg/L作為AIP與胰腺癌鑒別診斷的界點(diǎn)，診斷AIP的準(zhǔn)確度、靈敏度、特異度分別為97%、95%、97%。此后多個(gè)研究分別提出以血清IgG4>1 400 mg/L或>2 880 mg/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)；目前仍普遍接受血清IgG4濃度>1 350 mg/L被認(rèn)為是異常。AIP的血淀粉酶、脂肪酶可正?；蜉p度增高，合并梗阻性黃疸時(shí)肝功能明顯增高;AIP患者CA199升高水平通常低于胰腺癌患者，Lara等研究表明AIP患者血清CA199水平一般<200 kU/L，而胰腺癌患者則≥200 kU/L;建議CA199亦可用于AIP的鑒別診斷。此外，血清標(biāo)志物包括抗核抗體、類風(fēng)濕因子等可陽(yáng)性，但缺乏特異性。miRNAs在AIP患者血清可呈差異性表達(dá)[15]。Wang等[16]研究發(fā)現(xiàn)AIP中的血清TCR明顯高于胰腺癌，血清TCR可能成為具有高分辨率和良好重復(fù)性的AIP診斷標(biāo)記物。

組織病理學(xué)是AIP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。免疫染色為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的診斷提供了有力證據(jù)；通過(guò)腹腔鏡下或超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢對(duì)診斷AIP的敏感度高，但因樣本量較小而受限；張新剛等[17]提出IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞大于30個(gè)/HPF具有高度特異性。目前普遍接受的1型AIP中胰腺組織病理學(xué)特征：漿細(xì)胞(IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞>10/HPF，IgG4/IgG細(xì)胞>40%)和淋巴細(xì)胞的充分浸潤(rùn);席紋狀纖維化；閉塞性靜脈炎。

4 AIP的影像學(xué)表現(xiàn)

4.1 內(nèi)鏡 超聲波(US)因其非侵入性、價(jià)格低廉和易于操作被廣泛應(yīng)用。超聲可發(fā)現(xiàn)胰腺低回聲彌漫性增生，但不易顯示胰管的不規(guī)則狹窄。內(nèi)鏡超聲(EUS)可用于評(píng)估胰腺實(shí)質(zhì)及膽管狹窄。AIP典型EUS表現(xiàn)為相對(duì)彌漫性胰腺增大，具有均勻的低回聲和線性/網(wǎng)狀高回聲。雖然超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)(EUS-FNA)創(chuàng)傷相對(duì)較小，但根據(jù)ICDC，EUS-FNA不推薦用于AIP的組織學(xué)診斷，因其難以收集足夠量的組織樣品用于評(píng)價(jià);只有通過(guò)內(nèi)鏡下切割活檢獲得的組織樣品才被認(rèn)為是合適的,但使用大規(guī)格穿刺針具有并發(fā)癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)且難以操作。因此，EUS-FNA在AIP診斷中的價(jià)值仍有待商榷。

經(jīng)腹動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)超聲(DCE-US)中的定量灌注分析可顯示胰腺的血管病變，且在區(qū)分AIP與胰腺癌中起重要作用[18]。彈性成像可揭示組織硬度的差異，其有助于估計(jì)正常和病理區(qū)的彈性分布。在評(píng)估EUS彈性成像診斷胰腺腫塊準(zhǔn)確性的研究顯示，其敏感度85%～100%，特異度33%～93%。

內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)是一種侵入性方法，診斷能力有限，與臨床癥狀、血清學(xué)、組織學(xué)相結(jié)合可能有助于AIP的診斷。目前提出AIP的四個(gè)關(guān)鍵特征：長(zhǎng)狹窄(大于MPD長(zhǎng)度的1/3);上游擴(kuò)張?zhí)帾M窄小于5 mm;多重狹窄及狹窄段側(cè)支產(chǎn)生。

4.2 計(jì)算機(jī)斷層掃描 AIP在CT中典型的影像學(xué)表現(xiàn)是胰腺?gòu)浡阅[大，即“臘腸樣”表現(xiàn);部分患者可觀察到膠囊狀的低密度邊緣，考慮由病變周圍的纖維化引起。胰腺鈣化或假性囊腫發(fā)現(xiàn)較少；非典型發(fā)現(xiàn)包括胰腺局灶性擴(kuò)大、無(wú)擴(kuò)大或正常胰腺及混合型。病變區(qū)胰腺在T1WI上信號(hào)減低，而T2WI信號(hào)稍高，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期病變區(qū)輕度強(qiáng)化，門靜脈期及延遲期病變區(qū)呈緩慢漸進(jìn)性強(qiáng)化[19]。

4.3 磁共振 胰腺周圍的假包膜是胰腺組織纖維化的結(jié)果，是AIP的主要影像學(xué)特征。在胰膽管改變及假包膜成像上MRI要優(yōu)于CT，此考慮與組織分辨率有關(guān)；主胰管在受胰腺影響的節(jié)段不規(guī)則地狹窄。磁共振成像(MRI)顯示在T1加權(quán)像中具有較低密度的胰腺?gòu)浡曰蚓植繑U(kuò)大，在T2加權(quán)像中則具有較高密度[20]。彌散加權(quán)成像(DWI)被用來(lái)檢測(cè)AIP和評(píng)估類固醇的治療效果，AIP患者病變的ADC值顯著低于胰腺癌。Muhi等發(fā)現(xiàn)最佳鑒別AIP和胰腺癌的ADC臨界值是0.88×10-3mm2/s，其敏感性為100%，特異性為89%。磁共振胰膽管造影(MRCP)因其非侵入性并可獲得胰膽管的高質(zhì)量成像而應(yīng)用普遍，但不能完全取代ERCP的作用；MRCP可顯示主要胰管擴(kuò)散狹窄或節(jié)段狹窄，胰腺段膽總管狹窄，膽管近端擴(kuò)張和膽囊擴(kuò)大。

4.4 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET-CT) PET-CT可獲得全身的總體圖像，且對(duì)腫瘤的發(fā)現(xiàn)特別敏感,以基于放射性藥物成像劑的攝取來(lái)定位正?；虍惓Ｉ韺W(xué)區(qū)域，在炎性疾病的發(fā)現(xiàn)中有一定價(jià)值；1999年以來(lái)在IgG4相關(guān)疾病的病例報(bào)告中已顯示18F-FDG在胰腺和胰腺外病變的攝取;另外有研究報(bào)道了與硬化性膽管炎、唾液腺炎和淋巴結(jié)病有關(guān)的AIP病例的胰腺外發(fā)現(xiàn)。AIP在PET中表現(xiàn)為胰腺實(shí)質(zhì)彌漫性或局灶性FDG高攝取[21,22],部分參數(shù)包括胰腺病變與肝SUV、唾液腺SUV、前列腺癌SUV的比例可能有助于AIP的鑒別,部分形態(tài)和代謝特征包括倒V型前列腺表現(xiàn)和相應(yīng)的膽管病變對(duì)診斷AIP有很高的特異性。PET-CT作為對(duì)CT和MR的補(bǔ)充，可能會(huì)提高診斷的準(zhǔn)確性;

5 AIP的治療

目前，糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為在AIP的長(zhǎng)期治療中效果確切。在糖皮質(zhì)激素治療之前，必須完全排除其他類型的胰腺疾病。AIP的治療可分為三個(gè)階段：誘導(dǎo)緩解、復(fù)發(fā)治療、緩解的維持。

日本的共識(shí)指導(dǎo)原則提出了建議的初始口服前口服潑尼松劑量為0.6 mg/(kg·d)，治療2～4周,隨后每隔1～2周，劑量減少5 mg，而維持劑量(5.0～7.5 mg/d)治療3年[23]；然而，這種對(duì)類固醇治療的維持既有優(yōu)點(diǎn)亦有缺點(diǎn)。在西方國(guó)家，類固醇治療往往局限于短期治療，因可能發(fā)生糖尿病、骨質(zhì)疏松、白內(nèi)障、胃潰瘍和感染等不良事件；利妥昔單抗被成功用于治療IgG4疾病，B細(xì)胞耗竭可能對(duì)1型AIP有效,對(duì)AIP誘導(dǎo)緩解目前正在研究中，通常用于患有復(fù)發(fā)性疾病的患者。鑒于AIP復(fù)發(fā)率高，以及長(zhǎng)期類固醇治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)，另一種方法是使用免疫調(diào)節(jié)劑作為類固醇保護(hù)劑。在多數(shù)復(fù)發(fā)型1型AIP患者中，重新用藥或增加潑尼松龍的劑量有效。在西方國(guó)家有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，對(duì)于復(fù)發(fā)或?qū)︻惞檀贾委熡械挚沟幕颊?，在使用免疫調(diào)節(jié)藥物如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯等時(shí)，與僅使用類固醇治療的患者相比，無(wú)復(fù)發(fā)生存率相似[25]。在意大利小組的研究中，為了防止AIP復(fù)發(fā)，硫唑嘌呤是一種有效且安全的治療方法[24]。

綜上所述，AIP是一種新發(fā)的慢性胰腺炎，目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易與胰腺癌混淆，需血清學(xué)、影像學(xué)及病理組織學(xué)協(xié)同診斷，臨床診斷棘手，誤診率高，雖然激素治療有效，但復(fù)發(fā)率較高。隨著認(rèn)識(shí)的不斷深入，診治水平雖有明顯提高，但仍需進(jìn)一步探討研究。