從典型病例探討超大劑量嗎啡的管理及癌痛規(guī)范化治療

朱亞寧，周 楠，張 鵬，左 燕

0 引言

癌性疼痛是中晚期癌癥患者的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，其中30%為難以忍受的劇烈疼痛，會(huì)加速患者病情惡化，造成患者及家屬心理的極度痛苦，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生存期[1-2]。阿片類藥物是晚期腫瘤疼痛治療的主要手段，無(wú)封頂效應(yīng)，可以根據(jù)患者疼痛程度增加劑量，直到疼痛控制[3]。國(guó)際上采用Edmonton系統(tǒng)分類法，將嗎啡的口服劑量分為一般劑量(<300 mg/d)，大劑量(300～600 mg/d)，超大劑量(>600 mg/d) 3個(gè)等級(jí)[4]。阿片類藥物雖無(wú)封頂效應(yīng)，但國(guó)內(nèi)的醫(yī)師和患者對(duì)于超大劑量阿片類藥物的使用仍有心理的“天花板”。本文報(bào)道2例難治性癌痛患者應(yīng)用超大劑量嗎啡靜脈泵入方法治療，取得良好效果。

1 病例資料

1.1 病例1 男，45歲，體重48 kg，因胃癌術(shù)后先后經(jīng)替吉奧(S-1)、表柔比星+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(EOF)、表柔比星+奧沙利鉑(EOX)多程化療后重度疼痛入院。入院診斷：胃癌術(shù)后、腹腔轉(zhuǎn)移、腰椎轉(zhuǎn)移、腸梗阻。主要癥狀：腹部脹痛明顯，伴有多汗、乏力，精神、夜休極差。因患者一般狀況較差，無(wú)進(jìn)一步抗腫瘤治療機(jī)會(huì)，僅能以止痛、營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)癥處理為主。入院當(dāng)天行腹部平片示：中下腹部見(jiàn)小腸廣泛擴(kuò)張積氣，有長(zhǎng)短不等的氣液平面。疼痛評(píng)分(Numerical rating scale，NRS) 9分，主要考慮為腸梗阻繼發(fā)所致，因無(wú)法繼續(xù)口服用藥，立即給予20 mg嗎啡皮下注射進(jìn)行滴定，該患者癌痛治療經(jīng)過(guò)見(jiàn)圖1、圖2?；颊呤褂么髣┝繂岱葻o(wú)痛生存75 d。

1.2 病例2 男，49歲，體重50 kg，因結(jié)腸癌姑息手術(shù)后，先后經(jīng)伊立替康(CPT-11)單藥、伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFIRI)、卡培他濱(Xeloda)、奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFOX6)、卡培他濱+奧沙利鉑(XELOX)、貝伐珠單抗+XELOX多程化療后重度疼痛入院。入院診斷：結(jié)腸癌姑息手術(shù)后化療后、左側(cè)腹壁局部復(fù)發(fā)，腹腔及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、完全性腸梗阻、腹腔感染。主要癥狀：惡心、嘔吐，無(wú)排氣、排便，間斷感胸悶、氣短，腹痛難忍，四肢及腰骶部水腫明顯，臍上周約1 cm處可捫及一大小約3 cm×4 cm包塊，表面紅腫明顯，壓痛(+)。因患者一般狀況差，不能耐受抗腫瘤治療，僅能行營(yíng)養(yǎng)支持、鎮(zhèn)痛等姑息治療。入院當(dāng)天CT提示，部分腸管擴(kuò)張積液，并見(jiàn)氣液平。NRS 8分，考慮與腫瘤進(jìn)展、腹膜轉(zhuǎn)移，手術(shù)后腹膜黏連相關(guān)，立即給予嗎啡注射液50 mg皮下注射，NRS 降至2分。

圖1 2例患者應(yīng)用嗎啡日劑量與NRS評(píng)分

該患者癌痛治療經(jīng)過(guò)見(jiàn)圖1、圖3?；颊?在d22～d76取得了較為滿意的鎮(zhèn)痛效果，使用大劑量嗎啡無(wú)痛生存76 d。

2 用藥分析

2.1 2例患者不良反應(yīng)及療效分析 臨床藥師對(duì)2例患者入院后的疼痛治療效果和調(diào)整劑量進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，用藥后密切觀察患者反應(yīng)，積極處理嗎啡相關(guān)的不良反應(yīng)。見(jiàn)圖1。2例患者均建立了靜脈液路，持續(xù)多功能心電監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測(cè)呼吸頻率(RR)、血壓(BP)、脈搏(P)、脈搏血氧飽和度(SpO2)等。2例患者疼痛原因均為腫瘤轉(zhuǎn)移侵犯、局部壓迫所致，疼痛性質(zhì)為腹部脹痛，間斷性絞痛?；颊?灌腸后腹脹稍有緩解?；颊?行走后疼痛加重，平臥可緩解?；颊?的NRS 9分，PS 4分，患者2的NRS 8分，PS 3分，嚴(yán)重影響睡眠、飲食及與他人關(guān)系，現(xiàn)有治療均以舒適為目的。

由圖1可知，患者1 NRS 3分以下有27 d。在第17天嗎啡日劑量500 mg時(shí)患者1出現(xiàn)嗜睡，在d24疼痛加重，臨床藥師建議聯(lián)用阿米替林輔助鎮(zhèn)痛。阿米替林為三環(huán)類抗抑郁藥，其止痛的原理是增加大腦抑制疼痛的信號(hào)，減少疼痛信號(hào)的傳出，主要用于神經(jīng)病理性疼痛，可以改善心情及睡眠，與阿片類藥物合用可以提高阿片類藥物的止痛效果，減少阿片類藥物的用量，從而減輕其不良反應(yīng)[5]。該患者因腸梗阻禁飲食，給予阿米替林肛塞治療后3 d，腹脹較前稍有緩解，2周后嗎啡日劑量由d24的1 500 mg減至d37的750 mg，NRS 3分以下。第59天，嗎啡持續(xù)靜脈劑量已達(dá)2 000 mg/d，疼痛仍控制不佳，因患者腫瘤轉(zhuǎn)移侵犯致腸梗阻，壓迫腹盆腔，可能出現(xiàn)神經(jīng)受壓，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行鞘內(nèi)給藥早期評(píng)估[6]。藥師與醫(yī)師討論后一致認(rèn)為：可行椎管內(nèi)麻醉止痛，嗎啡椎管內(nèi)注射劑量可減少100倍[7-8]，在WHO指南中已作為頑固性、劇烈性癌痛治療的“第四階梯”，該方法可使嗎啡直接作用于阿片受體位點(diǎn)，有效鎮(zhèn)痛劑量小，作用時(shí)間持久且藥物不良反應(yīng)低[9-10]。請(qǐng)麻醉科會(huì)診后，認(rèn)為該患者PET-CT示腰椎有轉(zhuǎn)移灶，不宜行椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛，繼續(xù)上調(diào)嗎啡泵速，入院第72天，疼痛又明顯加重，調(diào)整嗎啡持續(xù)泵入速度，當(dāng)日嗎啡日劑量達(dá)4 000 mg，患者才可安靜休息。

圖2 患者1阿片類藥物治療經(jīng)過(guò)

圖3 患者2阿片類藥物治療經(jīng)過(guò)

患者2因體質(zhì)狀況較患者1好，加上借鑒之前的經(jīng)驗(yàn)，NRS 3分以下時(shí)間為60 d。在第36天嗎啡日劑量400 mg時(shí)出現(xiàn)了嗜睡，經(jīng)減量后好轉(zhuǎn)，第72天嗎啡最大日劑量為1 000 mg。2例患者除便秘、惡心、嘔吐、嗜睡等不良反應(yīng)外，均未觀察到昏迷、呼吸抑制等嗎啡中毒癥狀。文獻(xiàn)報(bào)道1例56歲男性患者，因胰腺中-低分化腺癌肝臟轉(zhuǎn)移，大劑量持續(xù)靜脈泵入嗎啡注射液(4 000 mg/24 h)后，除惡心、嘔吐、嗜睡等不良反應(yīng)，未觀察到呼吸抑制、昏迷等中毒癥狀[11]?？傊?例患者使用超大劑量嗎啡降低了NRS評(píng)分，有效緩解了重度頑固性癌痛，該治療安全且有可操作性。

2.2 超大劑量使用嗎啡注射液合理性分析 我院為陜西省首批癌痛規(guī)范化病房，對(duì)于超大劑量使用嗎啡注射液的罕見(jiàn)病例給予了特別關(guān)注。藥房藥師電話詢問(wèn)該處方是否合理，臨床藥師分析2例患者入院時(shí)均為惡性腸梗阻，無(wú)法口服給藥且需要較大劑量止痛藥物。根據(jù)NCCN指南癌痛的個(gè)體化治療原則，阿片類藥的最佳劑量是能讓患者達(dá)到有效鎮(zhèn)痛的同時(shí)不良反應(yīng)可耐受的劑量，應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐步增加劑量直到獲得滿意的疼痛緩解。2例患者嗎啡達(dá)到大劑量是一個(gè)逐步滴定的過(guò)程。

嗎啡主要模仿內(nèi)源性阿片肽在外周初級(jí)傳入神經(jīng)元與阿片受體結(jié)合，減少了痛覺(jué)遞質(zhì)的傳遞而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。從藥代動(dòng)力學(xué)角度來(lái)看，對(duì)于重度的癌痛患者，因靜脈嗎啡可以保證藥物的最大有效量以及血藥濃度的快速上升，從而快速控制爆發(fā)痛且可在17 min內(nèi)將患者的疼痛強(qiáng)度降低33%～50%[11-12]。由于嗎啡的總清除率高，脂溶性低，而痛覺(jué)喪失的高峰期滯后于血藥濃度的高峰期，需要連續(xù)給藥才能維持恒定有效的血藥濃度，避免波峰和波谷現(xiàn)象，達(dá)到連續(xù)穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛效果[13]。

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，在接受臨終關(guān)懷的患者約9%需要應(yīng)用大劑量嗎啡治療，個(gè)別患者最大可達(dá)70 g/d。年輕男性患者更加容易需要大劑量嗎啡治療，肺癌、胃腸道腫瘤以及骨轉(zhuǎn)移、盆腔轉(zhuǎn)移的患者嗎啡劑量也較高[14-15]。2例年輕男性胃腸道腫瘤患者，腫瘤轉(zhuǎn)移侵犯致腸梗阻，壓迫腹盆腔，而腹盆腔神經(jīng)叢豐富，疼痛程度劇烈，導(dǎo)致嗎啡劑量升高。晚期腫瘤患者頑固性疼痛，用藥期間無(wú)明顯的藥物依賴性及呼吸抑制等不良反應(yīng)的報(bào)道[16-19]。藥師分析該處方合理。

2.3 患者用藥教育及轉(zhuǎn)歸 患者1入院第6天靜脈嗎啡日劑量已達(dá)200 mg，為超大劑量，患者及家屬擔(dān)心嗎啡“成癮”，藥師告知患者病情發(fā)展，疼痛加重，嗎啡使用一段時(shí)間后產(chǎn)生了耐受性，只有逐漸增加劑量才能達(dá)到原來(lái)的止痛效果。第75天，凌晨，患者訴心慌、氣短癥狀明顯，心電監(jiān)護(hù)：P 144次/min、RR 23次/min、SpO275%、Bp 88/58 mmHg，家屬放棄治療，患者1自行出院后1 h，因呼吸性堿中毒死亡，患者1使用大劑量嗎啡無(wú)痛生存75 d，胃癌總病程2年8個(gè)月?；颊?入院d1～d12，為了下床活動(dòng)方便，拒絕使用嗎啡靜脈持續(xù)泵入，藥師教育患者長(zhǎng)期皮下注射嗎啡由于藥物吸收不穩(wěn)定，極易導(dǎo)致血藥濃度波動(dòng)，不利于鎮(zhèn)痛治療，第12天，患者同意持續(xù)靜脈泵入嗎啡，第72天，患者病情進(jìn)展，疼痛再次加重，嗎啡加量至1 000 mg/d，鎮(zhèn)痛效果滿意但間斷有胡言亂語(yǔ)，嗎啡逐漸減量后疼痛再次加重，因家屬拒絕一切搶救措施，患者2于第76天，因代謝性酸中毒死亡，患者使用大劑量嗎啡無(wú)痛生存76 d，結(jié)腸癌總病程3年6個(gè)月。

2.4 超大劑量使用嗎啡的管理 由于同時(shí)有2例患者使用超大劑量嗎啡持續(xù)靜脈泵入，嗎啡消耗量觸碰嗎啡計(jì)劃采購(gòu)量警戒線，臨床藥師及時(shí)將這一情況反映給麻醉藥品采購(gòu)負(fù)責(zé)人，經(jīng)研究后，我院將相關(guān)情況匯報(bào)給上級(jí)監(jiān)管部門并追加了采購(gòu)計(jì)劃，保證了藥品的可及性。

在保障該患者合理的鎮(zhèn)痛用藥的同時(shí)，我們對(duì)使用超大劑量阿片類藥物采取了以下管理措施：①經(jīng)臨床科室三線醫(yī)師與藥學(xué)部臨床藥師會(huì)診協(xié)商，對(duì)其超量使用風(fēng)險(xiǎn)-效益進(jìn)行充分評(píng)估后方同意使用；②告知患者家屬嗎啡過(guò)量使用的風(fēng)險(xiǎn)及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)；③藥房每次發(fā)放不超過(guò)1 d量，雙人核對(duì)；④癌痛規(guī)范化病房護(hù)士加藥時(shí)雙人核對(duì)，使用記錄雙簽字；⑤做好使用及發(fā)放登記與空安瓿回收，一旦停用，及時(shí)收回剩余藥品，避免流失[13]。

3 討論

晚期癌癥患者無(wú)法得到健康性的治愈，在生命的最后階段里，會(huì)有難以忍受的疼痛，在精神上、身體上和心理上經(jīng)受著非常大的病痛折磨，給其造成巨大的傷害。臨終關(guān)懷離不開(kāi)合理的個(gè)體化鎮(zhèn)痛治療，以上2例患者的癌痛治療過(guò)程應(yīng)具有可操作性與經(jīng)濟(jì)性，面對(duì)特殊患者，還需要醫(yī)、藥、護(hù)密切協(xié)作，關(guān)注患者，動(dòng)態(tài)掌握患者的療效、不良反應(yīng)以及存在的問(wèn)題并且及時(shí)解決。

臨床藥師在癌痛規(guī)范化病房全程參與了超大劑量阿片類藥物的管理工作，作為患者與醫(yī)師、護(hù)士以及臨床科室與藥學(xué)部之間的橋梁，在保障患者嗎啡使用的可及性與安全性方面發(fā)揮重要作用。

[1] 朱亞寧,羅俊,尤海生,等.1例大劑量嗎啡致腸梗阻患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].中國(guó)藥師,2014,17(9):1547-1549.

[2] 劉永葉,齊澤華,楊曉丹,等.奧施康定聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療胃癌晚期癌痛療效觀察[J].臨床軍醫(yī)雜志,2017,45(1):13-15.

[3] 袁慧麗,李玲,李麗,等.護(hù)理干預(yù)對(duì)終末期癌癥患者疼痛的效果分析[J].中國(guó)臨床實(shí)用醫(yī)學(xué),2016,7(1):95-97.

[4] 史學(xué)蓮,劉小立,宛春甫,等.超大劑量嗎啡患者自控鎮(zhèn)痛治療難治性癌痛一例報(bào)道[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2015,21(2):159-160.

[5] 李小梅,陳小燕.腫瘤患者最佳止痛藥物及方法[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2010:137-138.

[6] Stearns L,Boortz-Marx R,Du Pen S,et al.Intrathecal drug delivery for the management of cancer pain:a multidisciplinary consensus of best clinical practices[J].J Support Oncol,2005,3(6):399-408.

[7] 楊寶峰,蘇定馮.藥理學(xué)[M].第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:157-160.

[8] Caraceni A,Hanks G,Kaasa S,et al.Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain:evidence-based recommendations from the EAPC[J].Lancet Oncol,2012,13(2):e58-e68.

[9] National comprehensive cancer network.Adult Cancer Pain.NCCN Guidelines.Version 1.2018.https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx#pain.

[10]De Courcy JG.Interventional techniques for cancer pain management[J].Clin Oncol(R Coll Radiol),2011,23(6):407-417.

[11]Mercadante S.Intravenous morphine for management of cancer pain[J].Lancet Oncol,2010,11(5):484-489.

[12]Mercadante S,Villari P,Ferrera P,et al.Safety and effectiveness of intravenous morphine for episodic(breakthrough) pain using a fixed ratio with the oral daily morphine dose[J].J Pain Symptom Manage,2004,27(4):352-359.

[13]裴保香,張瑤,楊亞青.晚期癌痛患者大劑量持續(xù)靜脈泵入嗎啡的試行管理[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè),2011,8(3):193-194.

[14]Bereovitch M,Adunsky A.Patterns high-dose morphine use in a home-care hospice service[J].Cancer,2004,101(6):1473-1477.

[15]Vigano A,Bruem E,Suarez-Aimazor ME.Age,pain intensity and opioid dose in patients with advanced cancer[J].Cancer,1998,83(6):1244-1250.

[16]孫艷紅.超大劑量嗎啡靜脈泵人治療晚期癌痛12例[J].中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng),2014,3:1300.

[17]李琦,陳運(yùn)芳,王森.大劑量持續(xù)靜脈泵入嗎啡在晚期癌痛患者治療中的應(yīng)用[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2010,23(3):267-268.

[18]王永輝,柳偉明,李潔,等.犬劑量靜脈泵入嗎啡治療晚期頑固性癌痛21例分析[J].中國(guó)腫瘤,2008,17(1):77-78.

[19]鄭暄,王玉梅,李莉.超大劑量嗎啡靜脈泵入治療晚期癌痛一例[J].實(shí)用藥物與臨床,2011,14(3):269-270.