心脈隆干預(yù)治療對(duì)慢性心功能不全患者心率減速力水平的影響

張忠晶，曹 兵，倪 偉

0 引言

我國(guó)逐漸步入老年化社會(huì)，慢性心功能不全(Chronic heart failure，CHF)患者基數(shù)逐年遞增，CHF已成為我國(guó)主要的死亡原因之一[1]。CHF是一種持續(xù)存在的心力衰竭狀態(tài)，是由于器質(zhì)性或功能性的心肌損傷導(dǎo)致心室充盈和/或射血能力下降，造成體內(nèi)其他臟器組織慢性缺血缺氧[2]。心脈隆注射液是由美洲大蠊干品經(jīng)過(guò)炮制加重提取后得到的多肽類(lèi)混合物[3]，是臨床上較為常用的抗心衰藥物，可改善CHF患者心功能及臨床癥狀，提高患者的運(yùn)動(dòng)耐量，改善心臟泵血功能，不良反應(yīng)少見(jiàn)[4]。其可能通過(guò)降低CHF患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶9水平，改善左室重構(gòu)及心臟功能[5]。但關(guān)于心脈隆對(duì)CHF患者心電生理學(xué)方面影響的研究報(bào)道較少。心率減速力(Deceleration capacity，DC)是一種新型無(wú)創(chuàng)自主神經(jīng)功能檢測(cè)指標(biāo)，通過(guò)連續(xù)測(cè)量某一時(shí)間段的整體趨向性分析和減速能力測(cè)定，評(píng)估迷走神經(jīng)張力[6]。自主神經(jīng)失衡是CHF患者較為典型的心電生理學(xué)改變，與臨床預(yù)后和病情程度密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的心率變異性相比，DC在反映充血性心力衰竭時(shí)自主神經(jīng)失衡優(yōu)于心率變異性，臨床指導(dǎo)價(jià)值更大[7]。因此，本研究以新型心電生理學(xué)指標(biāo)DC為切入點(diǎn)，探討心脈隆干預(yù)治療后CHF患者自主神經(jīng)功能方面的改善情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)性納入2016年1月至2017年3月于南京市溧水人民醫(yī)院(49例)和泰興市中醫(yī)院(31例)就診的CHF患者共80例，隨機(jī)等分為心脈隆組(40例)和對(duì)照組(40例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合歐洲心臟病協(xié)會(huì)CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)(2012版)[8]；②紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)的左心功能不全；③18～80歲；④CHF的原發(fā)病為高血壓、冠心病和擴(kuò)張性心肌病；⑤簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重瓣膜病、急性心肌梗死、先天性心臟病、肥厚性心肌病和限制性心肌病患者；②接受心臟再同步化治療；③慢性阻塞性肺氣腫；④急性肺水腫或急性血流動(dòng)力學(xué)紊亂；⑤惡性腫瘤；⑥預(yù)期壽命短于試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間；⑦3個(gè)月內(nèi)有中藥治療史；⑧對(duì)心脈隆皮試陽(yáng)性或既往有相關(guān)過(guò)敏史，或用藥期間出現(xiàn)皮疹；⑨妊娠或隨訪(fǎng)脫漏。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

對(duì)照組監(jiān)測(cè)體重，給予低鹽飲食、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑等常規(guī)治療，根據(jù)患者不同情況進(jìn)行劑量調(diào)整。心脈隆組患者在常規(guī)CHF治療的基礎(chǔ)上，加用心脈隆注射液(云南騰藥制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20060443，2 mL∶100 mg)，劑量為5 mg/kg，加入5%葡萄糖溶液或生理鹽水200 mL，滴速為20～40滴/min，2次/d，兩次之間間隔6 h以上。療程為5 d。

1.2 DC檢測(cè)方法 分別于治療前和治療后1周進(jìn)行動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)，連續(xù)監(jiān)測(cè)24 h后取下進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。DC計(jì)算方法參考國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)方法[9]，包括確定減速周期和加速周期并作標(biāo)志，確定心率段長(zhǎng)短值、心率段的位相整序、對(duì)應(yīng)序號(hào)的周期進(jìn)行信號(hào)平均等。

1.3 心功能評(píng)估 采用心臟超聲和血清N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平作為評(píng)價(jià)心功能改變情況的指標(biāo)。檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)為入組前和治療后1周2個(gè)時(shí)間點(diǎn)。其中心臟彩超檢查為我院心超室完成，通過(guò)Philips iE33彩色多普勒超聲顯像儀，探頭型號(hào)為S5-1。心超檢測(cè)切面和檢測(cè)指標(biāo)包括：①左室長(zhǎng)軸切面測(cè)量收縮末期左房?jī)?nèi)徑(LAD)，舒張末期左室內(nèi)徑(LVEDd)，計(jì)算左室短軸縮短率(FS)；②心尖四腔切面通過(guò)Simpson法測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和左室舒張末期容積(LVEDV)；③二尖瓣口舒張期血流流速E峰、A峰，計(jì)算E/A值。

采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清NT-proBNP濃度，試劑盒：上海酶聯(lián)免疫有限公司，貨號(hào)：ml027676。血清樣本為患者空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血約15 mL，4 ℃、3 000 r/min離心20 min后取上清液，置于-80 ℃冷凍待檢。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組患者平均年齡、性別分布、CHF病史、心衰相關(guān)基礎(chǔ)病(冠心病、高血壓、糖尿病心肌病和擴(kuò)張性心肌病)分布及NYHA心功能分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 DC和心臟功能比較 兩組患者入組時(shí)DC和心功能(心超指標(biāo)和NT-proBNP)水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前及對(duì)照組比較，治療1周后，心脈隆組患者DC和LVEF水平升高(P<0.05)，而血清NT-proBNP水平下降(P<0.05)，對(duì)照組僅血清NT-proBNP水平下降(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者一般資料、心衰相關(guān)基礎(chǔ)病及NYHA心功能分級(jí)比較(例，%)

2.3 不同心功能患者接受心脈隆治療后的指標(biāo)改變情況 根據(jù)入組時(shí)心功能情況，心脈隆組患者重新分為心功能Ⅱ級(jí)亞組(6例)、心功能Ⅲ級(jí)亞組(21例)和心功能Ⅳ級(jí)亞組(13例)。結(jié)果顯示，治療1周后，3個(gè)亞組患者DC水平均升高，而LVEF水平均明顯回落(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 相關(guān)性分析 通過(guò)Pearson和Spearman相關(guān)性分析，比較心脈隆干預(yù)治療對(duì)CHF患者DC和心臟功能的改善情況，將參數(shù)指標(biāo)波動(dòng)△定義為治療1周與治療前的差值，以相關(guān)系數(shù)r>0.6為基準(zhǔn)，結(jié)果顯示，心脈隆干預(yù)治療與△DC (r=0.669，P<0.01)和△NT-proBNP (r=0.623，P<0.01)呈明顯正相關(guān)，與△NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)(r=-0.649，P<0.01)。見(jiàn)表4。

3 討論

CHF是各種心血管疾病發(fā)展的終末階段，造成生活質(zhì)量下降，嚴(yán)重者可威脅生命[10]。因此，積極有效延緩病情惡化，改善心功能，糾正心衰癥狀是研究CHF的重點(diǎn)。心脈隆注射液是臨床上較常用的抗心衰藥物，大量研究證實(shí)，其可以明顯糾正CHF患者心功能，迅速改善臨床癥狀[11]。目前，關(guān)于其機(jī)制學(xué)的研究報(bào)道較少。本研究從心電生理角度出發(fā)，以DC為切入點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)心脈隆在糾正CHF患者心功能的同時(shí)，可以明顯升高患者DC水平。

心血管系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)受到交感和副交感神經(jīng)的雙重支配，后兩者共同組成了心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)。生理狀態(tài)下，兩者張力強(qiáng)度處于復(fù)雜的動(dòng)態(tài)平衡；而在病理情況下，兩者內(nèi)部間的平衡失調(diào)，其中心功能衰竭是最典型的表現(xiàn)之一[12]。DC是一種新型無(wú)創(chuàng)自主神經(jīng)功能檢測(cè)指標(biāo)，通過(guò)連續(xù)測(cè)量某一時(shí)間段的整體趨向性分析和減速能力測(cè)定，評(píng)估迷走神經(jīng)張力[6]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，心脈隆組患者心衰指標(biāo)明顯改善，同時(shí)DC水平明顯升高。

關(guān)于DC與CHF之間的關(guān)系，張萍等[13]綜合分析80例CHF患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)CHF患者血清DC值明顯降低，且隨著心功能的惡化而下降，DC值不僅能反映心力衰竭的嚴(yán)重程度，還可作為評(píng)估近期預(yù)后的指標(biāo)。師幸偉等[14]綜合分析74例CHF失代償期患者的臨床資料，比較分析了2種心臟自主神經(jīng)評(píng)價(jià)指標(biāo)(DC和心率變異性)之間的差異，發(fā)現(xiàn)DC在CHF失代償期明顯下降，其與病情危重評(píng)價(jià)的綜合指標(biāo)APACHEⅡ評(píng)分相關(guān)性較好，與同樣反映自主神經(jīng)紊亂的心率變異性相關(guān)性也較好，作為單項(xiàng)指標(biāo)預(yù)警CHF失代償期患者死亡風(fēng)險(xiǎn)有較高的價(jià)值。心脈隆注射液是臨床上常用的抗心衰藥物，是美洲大蠊的提取物，具有益氣活血和通陽(yáng)利水的效果。魯鋒等[15]采用心脈隆注射液治療72例CHF患者，觀察其臨床療效，結(jié)果顯示，心脈隆治療后，CHF患者LVEF、6MWT增加，BNP水平下降，提示心脈隆可明顯糾正心衰癥狀，可作為臨床輔助治療慢性心力衰竭的藥物。本研究結(jié)果顯示，心脈隆組患者治療后，患者心功能情況(心超指標(biāo)和NT-proBNP)均明顯改善，與上述研究結(jié)果相符。關(guān)于心脈隆抗心衰的藥理研究相關(guān)報(bào)道較少，有研究發(fā)現(xiàn)，心脈隆可以明顯減低CHF患者體內(nèi)核因子κB水平，抑制炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激程度，進(jìn)而改善心功能[16]。此外，心脈隆可以明顯降低CHF患者體內(nèi)促炎因子白介素18，提高抗炎因子白介素10濃度，進(jìn)而改善體內(nèi)抗炎/促炎系統(tǒng)平衡[17]。本研究顯示，心脈隆干預(yù)治療可以明顯改善CHF患者DC水平，改善自主神經(jīng)張力平衡，進(jìn)一步豐富了心脈隆抗心衰的藥物機(jī)理。

表2 兩組患者DC和心臟功能比較

表3 不同心功能患者接受心脈隆治療后的指標(biāo)改變

注：*與入組時(shí)比較，P<0.05

表4 相關(guān)性分析

[1] Hai JJ,Chan PH,Huang D,et al.Clinical characteristics,management,and outcomes of hospitalized heart failure in a Chinese population-the Hong Kong Heart Failure Registry[J].J Card Fail,2016,22(8):600-608.

[2] Luo L,Chen J,Guo S,et al.Chinese herbal medicine in the treatment of chronic heart failure:three-stage study protocol for a randomized controlled trial[J].Evid Based Complement Alternat Med,2015,2015:927160.

[3] 劉紅旭,朱明軍,毛靜遠(yuǎn),等.規(guī)范應(yīng)用心脈隆注射液治療慢性心力衰竭的專(zhuān)家共識(shí)[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2016,36(3):280-284.

[4] 薛金貴,王肖龍,許勇,等.心脈隆注射液治療慢性心力衰竭(氣陽(yáng)兩虛、瘀血內(nèi)阻證)的多中心隨機(jī)對(duì)照研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2015,35(7):796-800.

[5] 趙楚敏,王希柱,郭永輝,等.心脈隆對(duì)心力衰竭患者血清MMP-9的影響[J].中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2014,17(2):173-176.

[6] Oehler A,Feldman T,Henrikson CA,et al.QRS-T Angle:a review[J].Ann Noninvasive Electrocardiol,2014,19(6):534-542.

[7] 師幸偉,楊波,蘆蘭,等.心率減速力評(píng)估慢性充血性心力衰竭患者自主神經(jīng)失衡的價(jià)值[J].廣東醫(yī)學(xué),2016,37(16):2419-2421.

[8] Members AF,Mcmurray JJV,Adamopoulos S,et al.ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012[J].Eur Heart J,2013,14(2):803-869.

[9] 郭繼鴻.心率減速力檢測(cè)[J].臨床心電學(xué)雜志,2009,18(1):59-68.

[10]李慧.老年射血分?jǐn)?shù)保留的心功能不全研究進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2016,37(4):354-357.

[11]周琦,張竹華,劉紅旭,等.心脈隆注射液對(duì)重癥心力衰竭病人血流動(dòng)力學(xué)的作用分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2016,14(4):401-403.

[12]阿斯也古麗·艾尼.干預(yù)心臟自主神經(jīng)治療心力衰竭進(jìn)展[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,36(4):553-556.

[13]張萍,婁美娜,章慧娣.心率減速力對(duì)慢性心力衰竭患者近期預(yù)后的評(píng)估價(jià)值[J].中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志(電子版),2015,8(1):12-16.

[14]師幸偉,楊波,謝剛,等.心率減速力對(duì)慢性心力衰竭失代償期患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)警價(jià)值[J].中華心律失常學(xué)雜志,2016,20(3):216-219.

[15]魯鋒,朱國(guó)光,劉濤,等.心脈隆注射液治療慢性充血性心力衰竭臨床研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2015,13(1):83-84.

[16]劉靜靜,胡惠林.心脈隆注射液聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)老年慢性心力衰竭患者血清BNP、NF-κB及CysC的影響[J].中國(guó)生化藥物雜志,2016,36(11):147-150.

[17]郭麗,張麗,曲紅玉.心脈隆注射液對(duì)慢性心力衰竭病人心功能和炎性因子水平的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2016,14(15):1762-1764.