“抵當通脈方”聯(lián)合西藥干預(yù)無癥狀性頸動脈粥樣硬化性狹窄38例臨床研究

胡玉英 祝美珍 胡躍強 梁 妮 何國香 莫海珍

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科，廣西南寧530023）

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis， AS）是缺血性心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)，頸動脈粥樣硬化（Carotid atherosclerosis， CAS）是AS的一部分，斑塊形成是CAS的明顯特征并能導(dǎo)致頸動脈粥樣硬化性狹窄（Carotid atherosclerotic stenosis， CASS）。CASS是卒中的主要危險因素之一，其中具有頭暈、頭昏，或反應(yīng)遲鈍、記憶力降低，甚至認知功能障礙等非定位體征的患者稱為無癥狀性頸動脈粥樣硬化性狹窄（Asymptomatic carotid atherosclerotic stenosis， ACASS）[1]，其也被認為與卒中風(fēng)險增加相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)4.2%普通人群存在ACASS（狹窄程度≥50%），該比例隨著年齡增加而增加[2]。ACASS因其癥狀不明顯，通常未能及時引起患者的重視，易導(dǎo)致病情繼續(xù)發(fā)展惡化，甚至引發(fā)卒中。但目前尚無根治此病的有效方法和藥物，近年來我們臨床發(fā)現(xiàn)抵當通脈方在改善ACASS患者中醫(yī)臨床證候、頸動脈狹窄等方面具有較好的療效，其聯(lián)合西藥治療ACASS的療效明顯優(yōu)于單用西藥，且無明顯不良反應(yīng)，現(xiàn)將相關(guān)研究結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年1月至2015年5月期間在廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科住院并確診為中度或重度的ACASS患者80例。按照隨機數(shù)字表法分為2組，每組40例。治療組男24例，女16例；年齡42～77歲，平均年齡（64.13±8.98）歲；病程0.5～5.5年，平均病程（2.82±1.44）年；其中頸動脈中度狹窄者27例，重度狹窄者13例。對照組男26例，女14例；年齡46～79歲，平均年齡（63.58±8.52）歲；病程0.5～5.5年，平均病程（3.08±1.45）年；其中頸動脈中度狹窄者28例，重度狹窄者12例。研究過程中，對照組剔除1例，原因是患者不能規(guī)律服用藥物，脫落1例，原因是患者要求轉(zhuǎn)院治療，退出試驗；治療組剔除2例，皆由于患者擅自更改方藥。2組最終完成研究的患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 參照國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會編訂的《中國頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)指導(dǎo)規(guī)范》[3]，僅具有包括“頭暈、頭昏，或反應(yīng)遲鈍、記憶力降低，甚至認知功能障礙等”非定位體征，而無“對側(cè)肢體肌力弱、感覺異?；騿适?，同側(cè)單眼盲或視覺-空間能力異常，以及同側(cè)同向偏盲等”定位癥狀的患者被視作無癥狀性頸動脈狹窄患者。參照2011年《超聲醫(yī)學(xué)》[4]，頸總動脈IMT≥1.0mm，分叉處IMT≥1.2mm為增厚；IMT＞1.5mm時，診斷為CAS斑塊形成。

1.3 ACASS分級標準 參照北美癥狀性頸動脈狹窄內(nèi)膜剝脫術(shù)統(tǒng)一檢測標準，根據(jù)數(shù)字減影血管造影（DSA）或CT血管造影（CTA）圖像將頸動脈狹窄程度分為以下4級：（1）輕度狹窄：動脈內(nèi)徑縮小＜30%，即1級；（2）中度狹窄：動脈內(nèi)徑縮小30%～69%，即2級；（3）重度狹窄：動脈內(nèi)徑縮小70%～99%，即3級；（4）完全閉塞，即4級。[5]

1.4 中醫(yī)辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中痰瘀互阻證擬定。主癥：眩暈，頭痛，痛有定處，沉重昏脹；次癥：耳鳴，胸脘脹滿，不寐健忘，肢體麻木或疼痛，思維遲鈍，咳黏稠痰；舌脈象：舌質(zhì)暗紅，邊有瘀點瘀斑，苔白膩，脈弦滑或澀。凡具備以上主癥2項、次癥3項者，參照舌脈即可確診。

1.5 納入標準 （1）年齡40～80歲，性別不限；（2）符合ACASS診斷標準，狹窄分級為中度或重度狹窄的患者；（3）中醫(yī)辨證為痰瘀互阻證者；（4）試驗開始前2周內(nèi)未服用任何降脂藥物或影響血脂代謝藥物者；（5）自愿參加此臨床研究并簽署知情同意書者。1.6 排除標準 （1）合并肝腎功能障礙、腦血管疾病等嚴重原發(fā)病，出血性疾病，嚴重心肺疾病、胃腸疾病、免疫性疾病、甲狀腺疾病，嚴重感染，惡性腫瘤患者；（2）患精神病或有明顯智能障礙者；（3）過敏體質(zhì)及對本試驗藥物過敏者；（4）妊娠或哺乳期婦女；（5）不配合治療者。

2 治療方法

2.1 基礎(chǔ)治療 2組患者均接受基礎(chǔ)治療，包括調(diào)控血壓、血糖及對癥治療等。

2.2 對照組 予阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司）100mg/d；硫酸氫氯吡格雷片[安萬特（杭州）制藥有限公司]75mg/d；阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司）20mg/d。

2.3 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上，加服中藥抵當通脈方（水蛭3g、虻蟲0.6g、桃仁10g、酒制大黃12g、扶芳藤10g、石菖蒲6g、黨參10g、黃芪10g、制附子3g、生姜3g、炙甘草3g），為免煎顆粒劑（江蘇江陰天江藥業(yè)有限公司），每日1劑，400mL開水沖，早晚2次飯后溫服。

2組患者均治療3個月后觀察臨床療效。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 中醫(yī)證候積分 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]，將主癥按癥情分為輕、中、重度，分別計2、4、6分；次癥及舌脈象按癥情分為輕、中、重度，分別計1、2、3分；無癥狀或癥狀消失記為0分；各癥狀得分相加為證候積分。

3.1.2 頸動脈斑塊 采用美國通用電氣公司Volvson730 EXPERT彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率7～10MHz，對患者行頸動脈超聲檢測，觀察血管走向、管壁、管徑，記錄斑塊類型、頸動脈斑塊數(shù)量、回聲強度及IMT，分別于治療前后各檢測1次。

3.1.3 血脂水平 檢測患者治療前后血脂水平，包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白（HDL-C）。

3.1.4 安全性指標 分別在治療前后檢測、記錄患者血、尿、糞常規(guī)，凝血功能，肝、腎功能及心電圖，隨時監(jiān)測不良反應(yīng)及毒副作用，做好記錄。

3.2 療效評定標準 參照北美癥狀性頸動脈狹窄內(nèi)膜剝脫術(shù)統(tǒng)一檢測標準[5]，治療后較治療前頸動脈狹窄程度分級改善≥1級為有效，分級無變化為無效，分級下降為惡化。治療前后采用美國通用電氣公司Innova3100全兼容全數(shù)字平板血管造影機或?qū)毷茏VCT分別對2組患者行頸動脈血管造影檢測記錄分級情況。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件建立數(shù)據(jù)庫，進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本 t 檢驗；計數(shù)資料用χ2檢驗，等級資料用秩和檢驗。P為雙側(cè)檢驗，P＜0.05為有顯著性差異，P＜0.01為有高度顯著性差異。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者臨床療效比較 見表1。

表1 治療組與對照組臨床療效比較 例（%）

3.4.2 2組患者中醫(yī)證候積分、IMT、頸動脈斑塊數(shù)量、血脂水平比較 見表2。

表2 治療組與對照組治療前后中醫(yī)證候積分、IMT、頸動脈斑塊數(shù)量、血脂水平比較

3.5 不良反應(yīng) 治療前后所有患者血尿糞常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血清肌酸激酶、心電圖等常規(guī)檢查均正常，且未發(fā)現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)和毒副作用。

4 討論

目前ACASS的治療基本遵循CASS治療原則，包括提倡健康生活方式、藥物治療及血管重建等[8]，藥物治療包括調(diào)脂、抗凝、抗血小板、降壓等，但對嚴重的頸動脈狹窄患者療效甚微，且不良反應(yīng)較多[9]。而手術(shù)治療如頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)、頸動脈支架植入術(shù)等侵入性治療，其價格昂貴并有創(chuàng)傷性，并易出現(xiàn)頸動脈痙攣、低血壓、感染、支架植入再狹窄等并發(fā)癥。

根據(jù)ACASS的臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“眩暈”“呆證”“健忘”等范疇。關(guān)于ACASS的病因，多有闡釋為年老體弱，腎精虧虛；飲食失調(diào)，脾胃虧虛等?！疤抵療o不在脾，痰之本無不在腎”，若腎氣虛衰，元氣不足，五臟之氣化乏源，必致氣虛無力行血，導(dǎo)致血脈阻滯，久之成瘀；若腎虛及脾，脾氣虧虛，運化失司可變生痰濁，痰瘀互阻。故ACASS病在血脈，以“虛”“痰”“瘀”為主要病理基礎(chǔ)，以痰瘀互阻為標，正虛邪實相互作用，致使病變不斷發(fā)展[10]。除了因虛致實外，另一方面，痰瘀互阻標實日久，亦可因?qū)嵵绿?。《血證論·瘀血》曰：“瘀血不去，新血且無生機，況是干血不去，則新血斷無生理，故此時諸虛畢見?！币蛱撝聦?，實者更實，因?qū)嵵绿摚撜咭嫣?，終致惡性循環(huán)，正虛邪實貫穿始終。

總體看來，痰濁、瘀血之為病，在CAS發(fā)病過程中，二者既是致病因素，又是病理產(chǎn)物，屬于同源異物[11]。故治療時應(yīng)痰瘀兼顧，化痰則瘀易除，活血則痰易化，以收“中病而愈”之效[10]。據(jù)此確立了破血逐瘀、化痰辟濁的治療原則。然在活血祛痰之余溫陽益氣扶正亦應(yīng)受到重視，只有正本澄源，才能使邪去不復(fù)，邪去而病不生。

抵當通脈方為筆者臨床經(jīng)驗方，由張仲景《傷寒論》中的抵當湯加味而來。方中水蛭為破血逐瘀通經(jīng)要藥，具逐瘀消癥、破血通經(jīng)之功，為君藥。大黃功能祛瘀活血，酒制大黃具有三重意義：一為緩其瀉下之力；二為引藥上行且延長大黃在中上焦的作用時間，充分發(fā)揮藥效；三為增強其活血祛瘀作用。桃仁為行瘀通經(jīng)要藥，為治療癥瘕積聚所必需，且善泄血分之壅滯，配合水蛭以增強破血逐瘀的作用。虻蟲破血逐瘀，配合水蛭其逐瘀之力更強。石菖蒲用以化痰濕、開竅辟濁。上四藥合用具有破血逐瘀、祛痰攻下陳積的作用，共為臣藥。扶芳藤入藥首見于《本草拾遺》：“主一切血，一切氣，一切冷，去百病。久服延年，變白，不老，大主風(fēng)血”。脾為氣血生化之源，亦為生痰之源，脾虛則生痰，脾虛則氣血生化不足，氣虛則行血無力，血虛則脈絡(luò)不利，均可致瘀血內(nèi)生，故以黨參、黃芪益氣健脾，使脾氣健旺，運化有常而生痰有源；氣旺則血行，溫煦臟腑機體，使后天所受水谷精微化生氣血，其輕清膏脂潤養(yǎng)形氣。腎虛、寒凝則致血瘀，以制附子溫陽補腎、暖脾，鼓舞一身之陽氣，配合益氣之黨參、黃芪，使氣血達于全身經(jīng)絡(luò)。扶芳藤、黨參、黃芪、制附子共為佐藥；生姜、炙甘草共為使藥，生姜溫中健脾，以助溫經(jīng)散寒、祛瘀養(yǎng)血之效；再加炙甘草起甘緩之效，調(diào)和諸藥，減少制附子的毒性，并使藥效溫和、持久。諸藥合用，共奏破血逐瘀、化痰辟濁，兼以益氣扶正之功。

現(xiàn)代藥理研究顯示，水蛭、虻蟲及其配伍均有不同程度的抗凝血和抗血小板聚集的作用，配伍后的藥效作用有所提高[12]；附子對于微循環(huán)影響明顯，其在舒張血管的同時亦有強心、抗炎、提高免疫力等作用[13]；扶芳藤可提高機體免疫功能、縮短凝血和出血時間、對急性腦缺血組織具有保護作用[14]；石菖蒲對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等均具有調(diào)節(jié)作用，對腦組織、神經(jīng)細胞均有很好的保護作用[15]；桃仁是有效的多途徑血小板聚集抑制劑[16]；神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）主要存在于大腦神經(jīng)元的胞漿內(nèi)，在缺血、缺氧等導(dǎo)致神經(jīng)元變性、壞死的情況下才可能被釋放出來，有研究表明，大黃早期應(yīng)用可降低腦出血動物模型血清和腦組織中NSE的含量[17]。

本研究結(jié)果顯示抵當通脈方聯(lián)合西藥治療痰瘀互阻型ACASS臨床療效確切，能改善患者臨床癥狀，降低IMT、減少斑塊、調(diào)節(jié)血脂以改善頸動脈狹窄，且無明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用和進一步深入研究。因本次研究樣本量較少，有待于在今后的研究中，擴大樣本量，多中心的采集更多臨床數(shù)據(jù)，并探討其作用機理，以期為中醫(yī)藥防治ACASS提供一定的理論依據(jù)和方法。

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