不同類(lèi)型肺癌患者化療前后血清CEA、NSE及CYFRA21-1的表達(dá)及意義

李龍飛 渠敬明 王祥軍 魏祥舉 徐繼磊 王元錦 鄭世營(yíng)

(徐州市腫瘤醫(yī)院胸外科，江蘇 徐州 221005)

由于缺乏特異性癥狀，大多數(shù)肺癌患者在就診時(shí)已錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，無(wú)論是早期患者術(shù)后還是中晚期無(wú)手術(shù)指征的患者，化療均是常規(guī)的治療手段〔1～3〕。近年來(lái)，腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷方面得到了廣泛應(yīng)用，但其在化療療效的判定方面是否具有意義尚無(wú)定論。 癌胚抗原(CEA)最初被認(rèn)為是大腸癌的特異抗原，但隨后發(fā)現(xiàn)其在胃腸道腫瘤、乳腺癌、肺癌以及胰腺癌等腫瘤中也有檢出。CEA具有胚胎抗原特異性決定簇，本質(zhì)上是腺癌的一種標(biāo)志物〔4〕。細(xì)胞角質(zhì)蛋白19的可溶性片段(CYFRA21-1)是一種可溶性酸性多肽，細(xì)胞角蛋白因腫瘤細(xì)胞死亡時(shí)激活蛋白酶而加速降解，導(dǎo)致其在血中含量顯著升高〔5〕。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)是神經(jīng)母細(xì)胞瘤的特異標(biāo)志物，存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，在源于神經(jīng)外胚層和神經(jīng)內(nèi)分泌組織腫瘤患者的血清中，NSE濃度會(huì)升高，如小細(xì)胞肺癌(SCLC)和神經(jīng)母細(xì)胞瘤〔6〕。本研究檢測(cè)肺癌患者化療前后CEA、NSE和CYFRA21-1的表達(dá)變化，探討其在評(píng)估療效方面的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2010年1月至2014年1月徐州市腫瘤醫(yī)院收治的肺癌患者86例，入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)檢查確診；(2)為初治患者；(3)卡氏評(píng)分>70，接受2個(gè)周期以上化療。男57例，女29例；年齡48～75歲，平均(60.14±5.29)歲；其中鱗癌32例，腺癌38例，SCLC 16例。TNM分期：ⅢA期41例，ⅢB期20例，Ⅳ期25例。

1.2方法

1.2.1化療方案 非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者接受長(zhǎng)春新堿+順鉑(NP)或依托泊苷+順鉑(EP)方案化療，SCLC患者接受依托泊苷+順鉑(EP)方案化療，每個(gè)療程結(jié)束根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評(píng)價(jià)臨床療效。NP方案化療：25 mg/m2長(zhǎng)春新堿行靜脈滴注，d1、d8；75 mg/m2順鉑溶于500 ml生理鹽水靜脈滴注，d1～d4，28 d為1個(gè)治療周期，持續(xù)進(jìn)行3個(gè)周期。EP方案化療：依托泊苷0.1 g/d靜脈滴注，d1～d5；順鉑治療方案同上。

1.2.2檢測(cè)方法 所有患者化療前1 d及化療療程結(jié)束后，清晨空腹取肘靜脈血3 ml，自然凝結(jié)30 min，3 500 r/min離心15 min分離血清后4℃保存待檢；采用瑞士Roche公司提供的CEA、NSE和CYFRA21-1電化學(xué)發(fā)光試劑盒，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)，在Roche的E170型電化學(xué)發(fā)光儀上進(jìn)行操作；質(zhì)控品采用原裝進(jìn)口配套試劑，按試劑盒高、 低值質(zhì)控要求進(jìn)行測(cè)定，室內(nèi)質(zhì)控、室間質(zhì)控結(jié)果均在規(guī)定范圍內(nèi)。正常參考值：CEA<5 μg/L，NSE<16.0 μg/L，CYFRA21-1<3.3 μg/L。若CEA，NSE及CYFRA21-1分別大于參考值時(shí)視為陽(yáng)性。

1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔7〕客觀療效評(píng)價(jià)按RECIST分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。CR：腫瘤標(biāo)志物水平正常，靶病灶消失，同時(shí)無(wú)新病灶出現(xiàn)，并持續(xù)4 w；PR：靶病灶最大直徑之和減少超過(guò)30%，并至少維持4 w；SD：靶病灶最大直徑之和減少不及PR或增加不及PD；PD：出現(xiàn)新病灶或靶病灶最大直徑之和增加超過(guò)20%。CR+PR視為有效。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1不同組織類(lèi)型肺癌化療前各指標(biāo)陽(yáng)性率和表達(dá)水平比較 CEA在腺癌中陽(yáng)性表達(dá)率〔22例(57.89%)〕和表達(dá)水平顯著高于鱗癌〔8例(25.00%)〕和SCLC〔1例(6.25%)〕，NSE在SCLC中陽(yáng)性表達(dá)率〔14例(87.50%)〕和表達(dá)水平顯著高于鱗癌〔11例(34.38%)〕和腺癌〔1例(2.63%)〕，CYFRA21-1在SCLC中陽(yáng)性表達(dá)率〔1例(6.25%)〕和表達(dá)水平均明顯低于鱗癌〔13例(40.63%)〕和腺癌〔15例(39.47%)〕(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2化療前后各指標(biāo)表達(dá)水平變化 所有患者化療后各指標(biāo)表達(dá)水平均較化療前顯著下降(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3各指標(biāo)水平與近期療效的關(guān)系 化療療程結(jié)束后評(píng)價(jià)臨床療效，CR 23例，其中腺癌9例，鱗癌8例，SCLC 6例；PR 47例，其中腺癌23例，鱗癌20例，SCLC 4例；SD 10例，其中腺癌4例，鱗癌1例，SCLC 5例；PD 6例，其中腺癌2例，鱗癌3例，SCLC 1例。所有組織分型患者中，化療后有效組(PR+CR)的腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平均低于無(wú)效組(SD+PD)(P<0.05)。進(jìn)一步分析不同組織分型中不同療效的患者，結(jié)果顯示腺癌有效組(PR+CR)化療后CEA、NSE水平顯著降低，鱗癌有效組化療后CEA、CYFRA21-1水平顯著降低(P<0.05)，SCLC有效組化療后NSE、CYFRA21-1水平顯著降低(P<0.05)，各有效組其余指標(biāo)化療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，不同組織類(lèi)型患者無(wú)效組(SD+PD)各指標(biāo)化療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表1 各指標(biāo)在不同組織類(lèi)型中的表達(dá)水平

與鱗癌比較：1)P<0.05；與腺癌比較：2)P<0.05；與SCLC比較：3)P<0.05

表2 化療前后各指標(biāo)表達(dá)水平變化

與化療前比較：1)P<0.05

表3 不同組織類(lèi)型患者療效與各指標(biāo)的關(guān)系

與SD+PD比較：1)P<0.05；與化療前比較：2)P<0.05

3 討 論

目前認(rèn)為多數(shù)腫瘤在診斷時(shí)已經(jīng)是全身性疾病而不是單一的局部疾病，其潛在的轉(zhuǎn)移灶可能在治療前就已經(jīng)出現(xiàn)〔8〕。提高腫瘤的治療效果，很大程度上要依靠手術(shù)的綜合運(yùn)用，并配合放療、化療等治療手段。在特定的階段合理地應(yīng)用外科手術(shù)和放療進(jìn)行局部治療，并應(yīng)用化療進(jìn)行全身治療，對(duì)原發(fā)腫瘤病灶的殺死或控制以及抑制全身轉(zhuǎn)移病灶，減少病灶的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)具有重要意義〔9〕。監(jiān)測(cè)腫瘤化療是否有效的一種非常有效的方法就是觀察化療前后腫瘤標(biāo)志物的變化。腫瘤標(biāo)志物由腫瘤組織產(chǎn)生，可分泌至血液中，在腫瘤篩查、診斷、療效評(píng)估和預(yù)后判斷等方面具有重要意義〔10〕。

由于不同病理類(lèi)型的肺癌患者腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平差異較大，因此臨床多采用聯(lián)合檢測(cè)提高診斷準(zhǔn)確率，并幫助監(jiān)測(cè)病情變化。CEA是最常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物，首先從結(jié)腸癌組織中提取獲得，為腫瘤相關(guān)抗原，在預(yù)后評(píng)估方面具有重要作用；NSE是一種特異性存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、正常神經(jīng)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中的糖酵解酶，是SCLC的特異性標(biāo)志物，在SCLC的診斷和療效判定方面具有重要價(jià)值；CYFRA21-1可在多種正常及癌組織上皮細(xì)胞表達(dá)，當(dāng)細(xì)胞死亡時(shí)以溶解片段的形式釋放于血清中〔11〕。國(guó)外研究表明，CYFRA21-1對(duì)肺癌，尤其是NSCLC具有較大診斷價(jià)值〔12〕。黃冬云等〔13〕報(bào)道，相比于肺部良性疾病患者，肺癌患者血清CEA、NSE及CYFRA21-1表達(dá)水平較高，且在不同病理類(lèi)型肺癌患者血清中各指標(biāo)表達(dá)水平存在顯著差異，與本研究報(bào)道基本一致。本組所有患者均接受了不同周期的化療，化療結(jié)束后再次檢測(cè)各腫瘤標(biāo)志物水平，結(jié)果表明均顯著下降，再次證實(shí)了各標(biāo)志物在評(píng)估療效中的價(jià)值。陳從華等〔14〕研究表明，化療后腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平下降越明顯的患者生存期越長(zhǎng)，而化療后表達(dá)水平上升越明顯的患者生存期越短。本研究中化療前腫瘤標(biāo)志物表達(dá)越高，其臨床療效可能越差，生存期可能越短。本研究結(jié)果再次證實(shí)腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平及變化規(guī)律對(duì)療效評(píng)估具有指導(dǎo)意義。

1夏 冰，江 洪，王利民，等.肺癌30年臨床研究進(jìn)展〔J〕.實(shí)用腫瘤雜志，2016；31(4)：296-300.

2Wang R，Wang G，Zhang N，etal.An approach of selecting appropriate markers from the primary tumor to enable detection of circulating tumor cells in patients with non-small cell lung cancer〔J〕.J BUON，2015；20(3)：782-90.

3Wang L，Wang D，Zheng G，etal.Clinical evaluation and therapeutic monitoring value of serum tumor markers in lung cancer〔J〕.Int J Biol Markers，2016；31(1)：e80-7.

4吳葆華.癌胚抗原、糖類(lèi)抗原125、糖類(lèi)抗原50聯(lián)合檢測(cè)對(duì)老年胃癌的診斷價(jià)值〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2014；34(2)：525-6.

5孔朝輝，朱曉博，范小玲.膀胱尿路上皮細(xì)胞癌患者血清CYFRA21-1水平的測(cè)定〔J〕.鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2014；46(6)：805-7.

6許華斌.血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在肺癌診斷中的應(yīng)用〔J〕.蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014；39(8)：1113-6.

7李祥攀，肖建平，陳秀軍，等.肺癌腦轉(zhuǎn)移立體定向放療后MRI變化及對(duì)近期療效評(píng)價(jià)影響〔J〕.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2014；23(1)：40-2.

8Herrera AC，Victorino VJ，Campos FC，etal.Impact of tumor removal on the systemic oxidative profile of patients with breast cancer discloses lipid peroxidation at diagnosis as a putative marker of disease recurrence〔J〕.Clin Breast Cancer，2014；14(6)：451-9.

9Davies AR，Gossage JA，Zylstra J，etal.Tumor stage after neoadjuvant chemotherapy determines survival after surgery for adenocarcinoma of the esophagus and esophagogastric junction〔J〕.J Clin Oncol，2014；32(27)：2983-90.

10林稱(chēng)意.肺泡灌洗液和血清中腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在肺癌診斷中的價(jià)值〔J〕.臨床肺科雜志，2014；19(4)：712-4.

11王文濤，張國(guó)俊.CEA、CYFRA21-1、NSE、CA125聯(lián)合檢測(cè)在肺癌診斷中的價(jià)值〔J〕.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2014；18(2)：224-6.

12Zhou C，Chen Z，Dong J，etal.Combination of serum miRNAs with Cyfra21-1 for the diagnosis of non-small cell lung cancer〔J〕.Cancer Lett，2015；367(2)：138-46.

13黃冬云，許文景，周 銳，等.血清CYFRA21-1、NSE和CEA在非小細(xì)胞肺癌輔助診斷中的應(yīng)用〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2016；36(6)：1378-80.

14陳從華，明 煒，龔順?biāo)?，?CEA、NSE及CYFRA21-1對(duì)老年非小細(xì)胞肺癌患者手術(shù)預(yù)后判斷的價(jià)值〔J〕.河北醫(yī)藥，2017；39(5)：675-7，682.