以精神癥狀初發(fā)的甲基丙二酸尿癥伴同型半胱氨酸血癥1例

王 賞 胡文濤 劉艷茹 田 田 盧 宏

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052

1 病例資料

患兒，女，12歲。2個(gè)月前家屬發(fā)現(xiàn)其不與同學(xué)一起玩、被動(dòng)、懶散、少語，有時(shí)自言自語，說話不著邊際，有幻覺，幻視為主，似曾相識(shí)感，偶聽到有人議論自己，為非連貫性；有時(shí)感頭暈、心煩，未在意。4 d前患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高達(dá)39.0 ℃，夜間突然出現(xiàn)口吐白沫、雙上肢抽搐，頸部僵直，持續(xù)約10 min，伴雜念多，無雙眼上翻及意識(shí)障礙，就診于我院，以“精神障礙查因：精神分裂癥？”收入精神醫(yī)學(xué)科。自發(fā)病以來，食欲、睡眠欠佳，大小便正常，體質(zhì)量無增減。既往史：11 a前因誤服干燥劑行全麻手術(shù)，眼部灼傷；4 a前曾有遺尿。個(gè)人史：較同齡人反應(yīng)遲鈍、記憶力、智力差。完善：CRP 5.089 mg/L；尿RT示：OB+；HB 108.0 g/L；HDL-C 0.89 mmol/L(>0.91 mmol/L)；Hcy 173.62 μmol/L(4～20 μmol/L)；葉酸、VitB12、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、甲功、性激素、胸片、腹部彩超未見異常。頭顱MRI示：左側(cè)額頂葉點(diǎn)片狀長T1長T2信號(hào)影，F(xiàn)LAIR呈稍高信號(hào)，DWI未見彌散受限，考慮：脫髓鞘？ 腦電圖：EEG及BEAM均輕度彌散性異常?？紤]可能存在腦部器質(zhì)性病變轉(zhuǎn)入我科，后精神異常加劇，主要表現(xiàn)為：陣發(fā)性大笑、胡言亂語、游走、發(fā)脾氣、隨意罵人、吵鬧，關(guān)系及被害妄想，自覺雙下肢以膝關(guān)節(jié)為主的疼痛；并出現(xiàn)雙下肢肌張力高，痙攣性截癱步態(tài)，獨(dú)立行走不能。檢查：神志清楚，精神、注意力欠佳，記憶力及計(jì)算力較差，腦神經(jīng)檢查無異常，雙上肢肌張力正常，肌力4級(jí)；雙下肢肌張力高，伸肌為著，肌力遠(yuǎn)端4級(jí)、近端3級(jí)，四肢腱反射活躍，雙側(cè)病理征自發(fā)陽性。完善：血?dú)夥治?、銅藍(lán)蛋白正常；EBV IgG (+)；CMV IgG (+)；肺炎支原體滴度1：320。腰穿：顱壓、常規(guī)生化、細(xì)胞學(xué)、墨汁、抗酸染色、囊蟲抗體、結(jié)核、病毒、腫瘤標(biāo)志物、副腫瘤標(biāo)志物抗體、堿性髓鞘蛋白、特殊細(xì)菌涂片、NMDA抗體等均未見異常；CSF電泳示白蛋白稍低，定量103.3 mg/L。復(fù)查腦電圖無異常。診療經(jīng)過：疑診為病毒性腦炎，給予抗病毒治療數(shù)天。精神異常癥狀給予富馬酸喹硫平、奧氮平、丙戊酸鎂緩釋片等治療，患者精神癥狀逐漸控制。補(bǔ)充葉酸5 mg，tid；甲鈷胺0.5 mg，tid ；1周后復(fù)查Hcy，降至136.89 μmol/L。送檢血串聯(lián)質(zhì)譜分析(MS)及尿氣相色譜質(zhì)譜(GC-MS)分析(敏路思 北京 醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所)，結(jié)果：尿MMA升高104.5倍、甲基枸櫞酸水平增高1.879倍；血Ser增高，CO降低，C3水平正常。見表1。結(jié)合血清Hcy，診斷為甲基丙二酸尿癥伴同型半胱氨酸血癥。調(diào)整方案給予甲鈷胺針1 mg，qd，im；左卡尼丁1.0 g，qd，iv；甜菜堿1 g，qd；葉酸、VitB6po，乙哌立松25 mg，tid，po。治療2個(gè)月，患者雙下肢肌張力較前明顯改善，病理征仍陽性，但較前稍減弱，血Hcy明顯下降，肝腎功能無異常。

表1 血串聯(lián)質(zhì)譜分析結(jié)果

2 討論

MMA因發(fā)病機(jī)制不同[1]，分型較多；起病年齡各異，臨床表現(xiàn)多樣，具體類型需要進(jìn)行基因診斷[2]，多數(shù)情況下因條件有限未能進(jìn)行。其臨床診斷方法[3]主要依靠臨床表現(xiàn)、血串聯(lián)質(zhì)譜、尿氣象色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(GC-MS)檢測，合并Hcy血癥者，血清和尿液Hcy濃度增高(排除VitB12、葉酸缺乏)。其治療原則[4]是減少代謝毒物的生成及加快其代謝。急性期可給予糾酸補(bǔ)液，補(bǔ)充左旋肉堿治療；長期治療應(yīng)根據(jù)對VitB12的反應(yīng)性來決定治療方案，有效者一般不需特殊飲食，無效者給予特殊奶粉嚴(yán)格飲食，但應(yīng)注意是否存在蛋氨酸的缺乏。MMA患者的預(yù)后取決于發(fā)病年齡、基因型、對VitB12的反應(yīng)性，張堯等[5]對57例甲基丙二酸尿癥合并Hcy血癥患者進(jìn)行分析，得出遲發(fā)型患者預(yù)后相對較好，約30%完全康復(fù)。WANG等[6]研究提示，對于遲發(fā)型患者，早期診斷及干預(yù)，患者的預(yù)后相對較好。

國內(nèi)李荔[7]首先在2010年報(bào)道了1例精神癥狀首發(fā)的MMA患者。2012年劉曉華[8]報(bào)道了1例MMA伴Hcy血癥的雙相障礙患者，并對國外曾報(bào)道過的14例患者匯總分析發(fā)現(xiàn)，混合型MMA患者出現(xiàn)精神癥狀時(shí)易被誤診，明確診斷耗時(shí)可達(dá)數(shù)年。隨后LIU等[9]、夏德雨等[10]報(bào)道，可見臨床醫(yī)生對精神癥狀首發(fā)的MMA患者認(rèn)識(shí)度明顯提高。

結(jié)合本文病例，患者有智力發(fā)育稍落后、遺尿等個(gè)人史，有精神癥狀、癲癇發(fā)作史、步態(tài)障礙等癥狀，輔助檢查提示貧血、血Hcy增高、頭顱MRI脫髓鞘改變、腦電圖異常改變，以及血串聯(lián)質(zhì)譜、尿氣象色譜-質(zhì)譜分析檢測，支持診斷?；純鹤杂字橇?、記憶力較同齡人稍差，提示其可能在胎兒發(fā)育期已受到損傷[11]，除有毒代謝物的神經(jīng)毒性作用，甲鈷胺合成減少或缺乏導(dǎo)致Hcy轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼嵴系K，再轉(zhuǎn)變?yōu)閟-腺苷蛋氨酸減少，從而導(dǎo)致向胎兒器官發(fā)育期的DNA和組氨酸甲基化提供的甲基基團(tuán)減少。遺尿癥狀與自主神經(jīng)受損相關(guān)[12]。患者的高密度脂蛋白降低，可能與MCM及其前體丙酰輔酶A蓄積，導(dǎo)致脂肪酸代謝異常相關(guān)?；颊叩木癜Y狀被忽視，后因患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作癥狀(未曾使用抗精神病類藥物)才引起重視，提醒臨床醫(yī)師即使在患者具有明顯的精神癥狀時(shí)，也應(yīng)重視和早期識(shí)別可能存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如本病例早期已提示可疑的智能損害，但因患者家屬未重視，未進(jìn)行充分的檢查。對于本文患者的治療，因其合并Hcy血癥，試驗(yàn)性治療后得知為VitB12反應(yīng)型，因此給予補(bǔ)充甲鈷胺、左旋肉堿、甜菜堿、葉酸及Vit B6治療后癥狀得以改善，其良好的治療效果，進(jìn)一步驗(yàn)證了遲發(fā)型患者病程為一個(gè)相對良性過程，預(yù)后較好。因此提醒臨床工作者在今后的工作中再次遇到不明原因突發(fā)精神癥狀的青少年患者，當(dāng)精神科疾病難以解釋時(shí)，需考慮到遺傳代謝性疾病的存在，早期診治。

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(收稿2017-05-13 修回2017-11-25)