阿托西班在首次新鮮胚胎移植中的應(yīng)用臨床效果觀察

劉珊，程立立，劉榮娜，吳小華

(中國(guó)人民解放軍石家莊白求恩國(guó)際和平醫(yī)院，石家莊 050082)

近年來，輔助生殖技術(shù)(ART)得到了迅速發(fā)展，然而胚胎種植率卻仍徘徊在10%～30%左右[1]，胚胎移植作為ART中的重要步驟之一，意義重大。胚胎移植入宮腔后呈游走狀態(tài)；移植后約30%的患者出現(xiàn)子宮收縮活動(dòng)增加[2]，這些因素可能導(dǎo)致了胚胎不能及時(shí)地在宮腔定位與粘附，最終導(dǎo)致胚胎著床失敗。子宮收縮活動(dòng)的增強(qiáng)可能是胚胎著床失敗的因素之一。

阿托西班是一種后葉加壓素V1a和縮宮素混合受體拮抗劑，其重要的藥理作用是抑制子宮收縮，國(guó)內(nèi)外目前主要用于先兆早產(chǎn)的治療[3]?；诎⑼形靼嗟淖饔脵C(jī)制，本試驗(yàn)將阿托西班應(yīng)用于首次新鮮胚胎移植前，以期望能夠抑制子宮收縮，利于胚胎著床，改善臨床妊娠結(jié)局。

一、材料與方法

1. 研究對(duì)象：回顧性分析2014～2016年就診于本院生殖中心，接受首次IVF/ICSI助孕并移植新鮮胚胎的585例患者為研究對(duì)象。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤38歲，卵巢反應(yīng)正常；標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)方案(黃體期短效長(zhǎng)方案和黃體期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案，具體方法過程按常規(guī)方法操作)促排卵；移植胚胎中至少有1個(gè)優(yōu)質(zhì)胚胎；移植日子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm；無子宮肌瘤、腺肌癥、子宮內(nèi)膜息肉；無宮腔積液、輸卵管積水等。

2. 促排方法：(1)短效長(zhǎng)方案：于前一周期黃體期應(yīng)用GnRH-a(達(dá)菲林，博福-益普生，法國(guó))0.1 mg，18 d達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后開始皮下注射重組FSH(rFSH，75 U/支，默克雪蘭諾，德國(guó))或麗申寶(75 U/支，珠海麗珠醫(yī)藥)150～225 U/d，4 d后復(fù)查超聲和血清E2、FSH、LH、孕酮(P)水平，根據(jù)卵泡大小及E2水平適時(shí)調(diào)整Gn用量，卵泡直徑達(dá)14 mm后適當(dāng)添加人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG，75 U/支，珠海麗珠醫(yī)藥)75～150 U/d。當(dāng)1個(gè)以上卵泡直徑>20 mm或3個(gè)以上卵泡直徑>18 mm時(shí)，注射重組人絨毛膜促性腺激素(rHCG，艾澤，250 μg，默克雪蘭諾，德國(guó))35～36 h后取卵。根據(jù)男方精液情況行IVF或ICSI授精，常規(guī)胚胎培養(yǎng)。取卵后3 d行超聲檢查內(nèi)膜，選擇1～2個(gè)優(yōu)質(zhì)胚胎移植，術(shù)后常規(guī)給予黃體支持，剩余胚胎冷凍或行常規(guī)囊胚培養(yǎng)[4]。(2)長(zhǎng)效長(zhǎng)方案：于前一周期黃體期應(yīng)用GnRH-a(貝依，上海麗珠)3.75 mg，28～35 d達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)后開始啟動(dòng)Gn，Gn藥物、劑量及促排過程同上。

3. 研究方法：(1)分組：根據(jù)患者意愿，在胚胎移植前使用縮宮素受體拮抗劑注射液(阿托西班，輝凌，瑞士)者為觀察組(285例)；未使用者為對(duì)照組(300例)。(2)阿托西班使用方法：37.5 mg劑量溶于250 ml生理鹽水中，移植前0.5 h開始靜脈滴注，2 h勻速滴完。(3)黃體支持及確診妊娠：胚胎移植后常規(guī)給予黃體支持，移植后兩周測(cè)定血HCG確定生化妊娠，移植后4周行超聲檢查，宮腔內(nèi)見妊娠囊，異位妊娠或流產(chǎn)者均為臨床妊娠。(4)觀察指標(biāo)：比較兩組對(duì)象的臨床妊娠率、胚胎種植率，多胎率、流產(chǎn)率及異位妊娠率。

4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1. 患者一般情況比較：兩組患者年齡、體重指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)E2、HCG日E2、胚胎移植日內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)等比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

2. 兩組患者妊娠結(jié)局比較：觀察組的臨床妊娠率、胚胎種植率及多胎妊娠率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；異位妊娠率略低于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表1 兩組患者一般情況比較(-±s)

表2 兩組患者妊娠結(jié)局比較(%)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

三、討論

從1976年世界首例試管嬰兒出生至今，IVF-ET已有40余年的歷史，但如何提高妊娠率和種植率、獲得良好的妊娠結(jié)局依舊是每個(gè)生殖中心迫切想解決的問題。在胚胎移植周期中優(yōu)質(zhì)的胚胎及良好的子宮內(nèi)膜環(huán)境對(duì)胚胎種植成功起著至關(guān)重要的作用[5]。

在促排卵過程中，超生理劑量的雌激素會(huì)使子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波的頻率和強(qiáng)度改變[6]；胚胎移植過程中移植管觸碰宮壁也可刺激宮縮，而子宮活動(dòng)增強(qiáng)會(huì)使進(jìn)入宮腔的胚胎來回震蕩，偏離適宜的著床位點(diǎn)，導(dǎo)致種植率降低或異位妊娠[7]。

阿托西班是縮宮素受體拮抗劑，與縮宮素競(jìng)爭(zhēng)位于子宮肌細(xì)胞膜、蛻膜、胎膜上的縮宮素受體，抑制細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+的釋放，阻斷Ca2+內(nèi)流，同時(shí)抑制縮宮素誘導(dǎo)的前列腺素F2α產(chǎn)生，從受體水平抑制縮宮素引起的子宮收縮，且該作用呈劑量依賴性[8]。基于阿托西班的作用機(jī)理，目前其已廣泛用于妊娠中晚期先兆流產(chǎn)及先兆早產(chǎn)的治療，治療效果及安全性已得到公認(rèn)[9]。目前國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道將其用于IVF-ET中以提高妊娠率及胚胎著床率[5]。 Pierzynski等[10]最早將阿托西班應(yīng)用于1位7次治療周期失敗后成功妊娠并且分娩的患者。

現(xiàn)阿托西班在輔助生殖領(lǐng)域多數(shù)用于反復(fù)移植失敗患者，新鮮周期鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。本資料為回顧性研究，在研究中所有納入的患者均為新鮮周期首次胚胎移植，其平均內(nèi)膜厚度均在8 mm以上，并無子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連、子宮畸形等影響妊娠率的因素，且兩組間移植胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)無明顯差異，排除了因胚胎本身質(zhì)量差異對(duì)妊娠率的影響。最終結(jié)果顯示在首次新鮮胚胎移植前使用阿托西班組的胚胎種植率、臨床妊娠率、多胎妊娠率顯著高于未應(yīng)用阿托西班組，其結(jié)果與部分國(guó)內(nèi)外學(xué)者結(jié)論一致[11-13]?？紤]到新鮮促排周期移植，本試驗(yàn)納入的所有患者均為卵巢反應(yīng)正常者，未納入高反應(yīng)及低反應(yīng)患者。

Pierzynski等[10]最先報(bào)道了靜脈輸注阿托西班1 h后，經(jīng)陰道超聲顯示宮縮活動(dòng)的顯著下降。Lemaster等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，前列腺素F可降低子宮內(nèi)膜的血液供應(yīng)并降低牛胚胎的存活率，而Wilson等[15]報(bào)道，阿托西班可以抑制子宮合成前列腺素，松弛子宮血管，增加子宮動(dòng)脈血流。盡管在本研究中沒有使用超聲檢測(cè)靜脈輸注阿托西班后的宮縮活動(dòng)，也沒有觀察子宮動(dòng)脈血流，但是觀察組患者的胚胎種植率相比對(duì)照組顯著增高。因此推測(cè)胚胎移植期間使用阿托西班獲益的一種合理解釋可能就是阿托西班導(dǎo)致宮縮活動(dòng)的減緩，子宮內(nèi)膜容受性的改善，繼而顯著提高臨床妊娠率。但阿托西班應(yīng)用機(jī)制的探討尚需要后續(xù)進(jìn)一步的研究分析。本研究結(jié)果顯示觀察組異位妊娠率低于對(duì)照組，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量偏小有關(guān)。

精神壓力可誘發(fā)宮縮繼而引起流產(chǎn)、早產(chǎn)。有報(bào)道約40%的不孕夫婦在反復(fù)種植失敗后表現(xiàn)出情緒焦慮、抑郁，這些均可增加宮縮，導(dǎo)致胚胎著床失敗[16]。本實(shí)驗(yàn)將阿托西班應(yīng)用于首次新鮮胚胎移植過程中，提高了妊娠率，避免了由于反復(fù)移植失敗帶給患者的負(fù)面情緒，而且還大大縮短了患者的就診時(shí)間，進(jìn)而間接降低了診療費(fèi)用。因此，認(rèn)為阿托西班可能成為改善IVF結(jié)局的一個(gè)新的輔助手段。但是其具體的作用機(jī)制及如何選擇適用人群等還需多中心大樣本的研究探討。

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