生物標(biāo)記物與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征關(guān)系的研究進展

胡詞 徐平

1遵義醫(yī)學(xué)院（貴州遵義 563300）；2遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（貴州遵義 563300）

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是一種很普遍的疾病，其特征在于周期性脫氧、復(fù)氧和破碎性睡眠，OSAS患者長期處于氣流停止和反復(fù)覺醒的間歇性缺氧狀態(tài)，可導(dǎo)致患者記憶力、執(zhí)行力、理解力等多種認(rèn)知功能下降，不僅嚴(yán)重影響人們的日常生活和工作，還具有潛在的致死性，可以稱為是潛在的睡眠殺手。OSAS發(fā)病機制是與各系統(tǒng)相關(guān)的多因素過程，包括活性氧形成、代謝和炎癥反應(yīng)的異常活化等，現(xiàn)從血清潛在生物標(biāo)記物中探索能否獲取有關(guān)OSAS診斷與治療的信息。

1 炎癥生物標(biāo)記物

OSAS與炎癥生物標(biāo)記物的升高有關(guān)聯(lián)［1］，據(jù)推測這種聯(lián)系增加了心血管疾病的風(fēng)險，雖然確切的機制目前尚不清楚，但是睡眠剝奪和低氧血癥被認(rèn)為是重要的致病因素。

1.1 腫瘤壞死因子α 有學(xué)者認(rèn)為與健康對照組相比，OSAS組的腫瘤壞死因子α水平較高且差異隨著OSAS嚴(yán)重程度的升高而變得更為顯著［2］。FENG等［3］在年齡、性別和體質(zhì)指數(shù)等獨立危險因素都相匹配的成年人中發(fā)現(xiàn)，OSAS的嚴(yán)重程度和外周血液可溶性腫瘤壞死因子受體-I的水平正相關(guān)。有趣的是，最低氧飽和度和可溶性腫瘤壞死因子受體-I之間為負(fù)相關(guān)，這印證了低氧血癥是炎性標(biāo)記物升高的誘發(fā)因素的觀點。

1.2 C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP） CRP是急性期蛋白，它是炎癥的非特異性標(biāo)記物。OSAS和CRP之間的關(guān)系現(xiàn)已成為了研究熱點，但是目前的研究結(jié)果存在爭議。在HALL等［4］的研究中，發(fā)現(xiàn)OSAS組的血液CRP水平較健康對照組明顯增高，在調(diào)整過年齡和體質(zhì)指數(shù)后，CRP水平與呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）之間的關(guān)系仍然顯著。然而，在其他的研究［5］調(diào)整了體質(zhì)量因素后，處于睡眠剝奪或OSAS環(huán)境中的患者血清CRP水平并沒有明顯改變。最近有研究［6］表示，輕至中度OSAS對于許多臨床醫(yī)生而言相當(dāng)于臨床灰色地帶，而診斷性血液CRP測試可以幫助其鑒別，還可以提高醫(yī)生檢測OSAS心血管代謝風(fēng)險、改善預(yù)后的能力。

1.3 炎癥細(xì)胞 由于炎癥細(xì)胞的數(shù)值通常包含在完整的血液計數(shù)中，因此可以為OSAS患者的篩查提供便利。炎癥和血小板活化與OSAS發(fā)病有關(guān)，而血小板分布寬度是血小板活化的標(biāo)記物。BULBUL等［7］的研究發(fā)現(xiàn)血小板分布寬度在嚴(yán)重OSAS患者中較高，并且與AHI相關(guān)，認(rèn)為它可用于標(biāo)記OSAS的嚴(yán)重程度［8］。

嗜中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比反映了固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答之間的平衡，它的升高與各種促炎性細(xì)胞因子的濃度增加有關(guān)，因此將其作為全身炎癥反應(yīng)的新型炎性生物標(biāo)記物。SUNBUL等［9］的研究表明，嗜中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比與OSAS及其嚴(yán)重程度相關(guān)，其＞1.62是OSAS的獨立預(yù)測因素，持續(xù)正壓通氣治療能夠降低OSAS患者的嗜中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比。其他研究［10］也支持了這個觀點。

1.4 甲殼質(zhì)酶3類似物1（chitinase?3?like protein?1，YKL?40） YKL?40是肝素和幾丁質(zhì)結(jié)合糖蛋白，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中具有促血管生成作用，并在炎癥、血管重塑中發(fā)揮作用，被認(rèn)為是炎癥的無創(chuàng)預(yù)后生物標(biāo)記物。在神經(jīng)炎癥性疾病中，星形膠質(zhì)細(xì)胞中的YKL?40表達增多。DURU等［11］研究發(fā)現(xiàn)，血液YKL?40濃度隨著OSAS嚴(yán)重程度增加而顯著升高。有進一步的研究［12］認(rèn)為YKL?40可能是OSAS內(nèi)皮功能障礙的潛在標(biāo)志物。這些結(jié)果表明YKL?40可能預(yù)測OSAS的發(fā)展和進展。

2 氧化應(yīng)激反應(yīng)標(biāo)記物

氧化應(yīng)激的特征是氧化與抗氧化機制的失衡，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物，使活性氧與DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷、內(nèi)皮損傷和血管收縮，從而增加動脈粥樣硬化的風(fēng)險。OSAS患者反復(fù)的上呼吸道塌陷后通氣，導(dǎo)致多次缺氧和復(fù)氧，這種重復(fù)過程被認(rèn)為發(fā)揮類似于缺血再灌注損傷的作用，增強了氧化應(yīng)激。EISELE等［13］的研究表明，OSAS患者的白細(xì)胞產(chǎn)生活性氧過度增加，血漿脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激能力增加，而抗氧化能力下降。

2.1 丙二醛 丙二醛是脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物，可能對心血管疾病的發(fā)展有影響，其水平升高被認(rèn)為是應(yīng)激誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增加的指標(biāo)。有研究［14］使用血液丙二醛水平作為OSAS患者氧化應(yīng)激的參數(shù)，認(rèn)為其可以有效地用于評價慢性呼吸系統(tǒng)疾病中的氧化損傷。LIRA等［15］的研究發(fā)現(xiàn)，丙二醛提示了OSAS與氧化應(yīng)激之間的相關(guān)性，測量OSAS患者丙二醛水平可能是評估和監(jiān)測患者病情的重要因素，同時還發(fā)現(xiàn)了使用抗氧化治療似乎對治療OSAS有效。

2.2 缺血修飾白蛋白 缺血修飾白蛋白是一類用于評估缺血和氧化應(yīng)激的新生物標(biāo)記物［16］。在SUNNETCIOGLU等［16］的研究中，OSAS組的血液缺血修飾白蛋白水平相比健康對照組明顯升高，并且與OSAS的嚴(yán)重程度和氧飽和度獨立相關(guān)。在其他研究［17］中也得到了類似的結(jié)果，并且他們認(rèn)為缺血修飾白蛋白在判斷OSAS存在時敏感度和白介素?6相當(dāng)，而在對OSAS嚴(yán)重程度的評估中是比白介素?6更強的預(yù)測因素。

2.3 其他 與OSAS相關(guān)的新氧化應(yīng)激生物標(biāo)記物正在被一一發(fā)掘。作為氧化應(yīng)激生物標(biāo)記物之一的硫氧還蛋白是抗氧化防御中有效的蛋白質(zhì)二硫鍵還原酶，LIRA等［15］的研究結(jié)果表明血漿硫氧還蛋白水平與OSAS的嚴(yán)重程度相關(guān)，認(rèn)為可能將它用作OSAS的嚴(yán)重性指標(biāo)。還有VA?VOUGIOS等［18］的研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激的傳感器DJ?1蛋白質(zhì)，它可以保護神經(jīng)元免于氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡，而DJ?1與OSAS顯著相關(guān)，可能是OSAS有用的生物標(biāo)記物。

3 代謝反應(yīng)標(biāo)記物

3.1 糖化血紅蛋白 OSAS的兩個特征：間歇性缺氧和血氧飽和度下降可能會引起葡萄糖、脂質(zhì)代謝受損，以及胰島素抵抗和代謝綜合征，慢波睡眠的持續(xù)時間減少與胰島素分泌減少有關(guān)。OSAS與糖化血紅蛋白的關(guān)系已被廣泛研究，F(xiàn)LEMING等［19］的研究在非糖尿病、嚴(yán)重程度不同的OSAS患者中發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白水平與OSAS嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。此外，該研究［19］還證明了糖化血紅蛋白和CRP的同時升高提供了更強的預(yù)測OSAS能力，而糖化血紅蛋白、CRP和促紅細(xì)胞生成素的聯(lián)合升高使得中重度OSAS的預(yù)測力大幅增加。

持續(xù)正壓通氣治療對血糖控制的影響已成為許多研究的熱點，但他們的觀點存在爭議。MARTINEZ?CERON等［20］的研究表示持續(xù)正壓通氣治療對血糖控制有明顯作用。而另有研究［21］則表示持續(xù)正壓通氣治療對糖化血紅蛋白沒有影響。但有一共同點是，這些研究都認(rèn)為持續(xù)正壓通氣治療對非糖尿病OSAS受試者的胰島素抵抗有改善作用。

3.2 瘦素 瘦素由脂肪細(xì)胞分泌，與脂肪量成正比，有抑制食欲的作用，OSAS患者的瘦素水平正在引起研究者的關(guān)注。與健康對照組相比，OSAS組的瘦素水平明顯升高［22］。且持續(xù)正壓通氣治療似乎矯正了OSAS患者的荷爾蒙特征，包括異常高的瘦素和生長素釋放肽水平［23］。相比之下，PAMUK等［24］的研究未能證明OSAS和瘦素之間的關(guān)聯(lián)，他們認(rèn)為不同嚴(yán)重程度的OSAS患者之間血清瘦素水平并無差異，肥胖才是與血清瘦素水平相關(guān)的主要因素。想將其作為OSAS的潛在標(biāo)志物的可能性還得進一步研究。

3.3 其他 OSAS患者的血脂異常也備受關(guān)注，PENG等［22］研究發(fā)現(xiàn)在OSAS患者中觀察到載脂蛋白的異常表達。OSAS患者的高密度脂蛋白、載脂蛋白M和載脂蛋白A5水平顯著降低并與OSAS嚴(yán)重程度相關(guān)，而持續(xù)正壓通氣治療可使OSAS患者的載脂蛋白M、載脂蛋白A5和高密度脂蛋白水平升高［22，25］。

4 其他的生物標(biāo)記物

4.1 內(nèi)皮素 正在進行的一些研究發(fā)現(xiàn)了其他可能對OSAS有識別作用的生物標(biāo)記物，例如內(nèi)皮素是與心血管并發(fā)癥風(fēng)險因素相關(guān)的替代內(nèi)皮功能障礙標(biāo)記物。ALTINTAS等［26］研究表示調(diào)整了混淆因素后，內(nèi)皮素與OSAS及其嚴(yán)重程度的相關(guān)性顯著。而經(jīng)過3個月的持續(xù)正壓通氣治療后，內(nèi)皮素水平顯著下降，因此認(rèn)為內(nèi)皮素是OSAS的一個很好的預(yù)測指標(biāo)。

4.2 5?羥色胺 神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)與OSAS之間的關(guān)系值得探索，許多神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)直接影響上呼吸道擴張運動神經(jīng)元的活動，隨后影響睡眠期間的呼吸，我們重點關(guān)注的是5?羥色胺，這是一種中樞呼吸興奮劑，在睡眠過程中對呼吸控制起著至關(guān)重要的作用，直接與睡眠呼吸障礙的發(fā)病機制有關(guān)，對睡眠呼吸暫停中的自主反應(yīng)和睡眠覺醒也起作用。5?羥色胺還參與了調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知和情感等生理活動，與OSAS患者的中樞神經(jīng)功能障礙相關(guān)。一篇對5?羥色胺與OSAS關(guān)系進行回歸分析的文章［27］表明5?羥色胺的相對減少可能導(dǎo)致OSAS的發(fā)展和惡化，其可能是OSAS可行的生物標(biāo)記物，對確診OSAS及其嚴(yán)重程度有著巨大潛力。其他研究［28］也驗證了血清5?羥色胺水平與OSAS嚴(yán)重程度的反比關(guān)系，認(rèn)為有希望將其作為OSAS的生物標(biāo)記物。

綜上所述，目前有許多研究對OSAS患者血液中的生物標(biāo)記物進行了探索，雖然大多數(shù)都沒有確切界定OSAS與生物標(biāo)記物的關(guān)系，但目前也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾個有希望的候選標(biāo)記物，如YKL?40、丙二醛、糖化血紅蛋白和5?羥色胺等，都展現(xiàn)出了較大的可能性。另外還有一個待探索的重要問題，將生物標(biāo)記物組合起來檢測是否能夠增加OSAS診斷的準(zhǔn)確性，這可能是未來潛在的探索性研究方向。

參考文獻

［1］SAID E A，AL?ABRI M A，AL?SAIDI I，et al.Altered blood cytokines，CD4 T cells，NK and neutrophils in patients with obstructive sleep apnea［J］.Immunol Lett，2017，190：272?278.

［2］LI Q，ZHENG X.Tumor necrosis factor alpha is a promising circulating biomarker for the development of obstructive sleep apnea syndrome：a meta?analysis［J］.Oncotarget，2017，8（16）：27616?27626.

［3］FENG X，ZHOU F，WANG J，et al.Effect of multimodality therapies on plasma soluble tumor necrosis factor receptor I in OSAHS patients［J］.Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi，2014，28（6）：366?368.

［4］HALL T S，HERRSCHER T E，JAROLIM P，et al.Myeloid?related protein?8/14 and C?reactive protein in individuals evalu?ated for obstructive sleep apnea［J］.Sleep Med，2014，15（7）：762?768.

［5］KOBUKAI Y，KOYAMA T，WATANABE H，et al.Morning pentraxin3 levels reflect obstructive sleep apnea?related acute inflammation［J］.J Appl Physiol（1985），2014，117（10）：1141?1148.

［6］GAINES J，KONG L，LI M，et al.C?reactive protein improves the ability to detect cardiometabolic risk in mild?to?moderate ob?structive sleep apnea［J］.Physiol Rep，2017，5（18）：e13454.

［7］BULBUL Y，AYDIN OZGUR E，OREM A.Platelet indices in obstructive sleep apnea：the role of mean platelet volume，platelet distribution widht and plateletcrit［J］.Tuberk Toraks，2016，64（3）：206?210.

［8］SONG Y J，KWON J H，KIM J Y，et al.The platelet?to?lym?phocyte ratio reflects the severity of obstructive sleep apnea syn?drome and concurrent hypertension［J］.Clin Hypertens，2015，22：1.

［9］SUNBUL M，SUNBUL E A，KANAR B，et al.The association of neutrophil to lymphocyte ratio with presence and severity of obstructive sleep apnea［J］.Bratisl Lek Listy，2015，116（11）：654?658.

［10］OYAMA J，NAGATOMO D，YOSHIOKA G，et al.The rela?tionship between neutrophil to lymphocyte ratio，endothelial function，and severity in patients with obstructive sleep apnea［J］.J Cardiol，2016，67（3）：295?302.

［11］DURU S，YUCE G，F(xiàn)IRAT H，et al.YKL?40：may be use as a new inflammatory biomarker in obstructive sleep apnea syn?drome？［J］.Tuberk Toraks，2015，63（3）：158?164.

［12］JAFARI B，MOHSENIN V.Chitinase?3?like protein?1（YKL?40）as a marker of endothelial dysfunction in obstructive sleep apnea［J］.Sleep Med，2016，25：87?92.

［13］EISELE H J，MARKART P，SCHULZ R.Obstructive sleep ap?nea，oxidative stress，and cardiovascular disease：evidence from human studies［J］.Oxid Med Cell Longev，2015，2015：608438.

［14］SNNETIOGLU A，ALP H H，SERTOGULLARINDAN B，et al.Evaluation of oxidative damage and antioxidant mechanisms in copd，lung cancer，and obstructive sleep apnea syndrome［J］.Respir Care，2016，61（2）：205?211.

［15］LIRA A B，DE SOUSA RODRIGUES C F.Evaluation of oxida?tive stress markers in obstructive sleep apnea syndrome and ad?ditional antioxidant therapy：a review article［J］.Sleep Breath，2016，20（4）：1155?1160.

［16］SUNNETCIOGLU A，ASKER S，ALP H H，et al.Increased asymmetric dimethylarginine and ischemia?modified albumin levels in obstructive sleep apnea［J］.Respir Care，2016，61（8）：1038?1043.

［17］DOGAN D，OCAL N，AYDOGAN M，et al.Assessment of the role of serum ischemia?modified albumin in obstructive sleep ap?nea in comparison with interleukin?6［J］.Postgrad Med，2016，128（6）：1?6.

［18］VAVOUGIOS G，PASTAKA C，TSILIONI I，et al.The DJ?1 protein as a candidate biomarker in obstructive sleep apnea syn?drome［J］.Sleep Breath，2014，18（4）：897?900.

［19］FLEMING W E，F(xiàn)EROUZ?COLBORN A，SAMOSZUK M K，et al.Blood biomarkers of endocrine，immune，inflammatory，and metabolic systems in obstructive sleep apnea［J］.Clin Bio?chem，2016，49（12）：854?861.

［20］MARTINEZ?CERON E，BARQUIEL B，BEZOS A M，et al.Effect of continuous positive airway pressure on glycemic con?trol in patients with obstructive sleep apnea and type 2 diabetes.A randomized clinical trial［J］.Am J Respir Crit Care Med，2016，194（4）：476?485.

［21］MONNERET D，TAMISIER R，DUCROS V，et al.Glucose tol?erance and cardiovascular risk biomarkers in non?diabetic non?obese obstructive sleep apnea patients：Effects of long?term con?tinuous positive airway pressure［J］.Respir Med，2016，112：119?125.

［22］PENG Y，ZHOU L，CAO Y，et al.Relation between serum leptin levels，lipid profiles and neurocognitive deficits in Chi?nese OSAHS patients［J］.Int J Neurosci，2017：1?7.

［23］SHECHTER A.Effects of continuous positive airway pressure on energy balance regulation：a systematic review［J］.Eur Respir J，2016，48（6）：1640?1657.

［24］PAMUK A E，SUSLU A E，YALCINKAYA A，et al.The se?rum leptin level in non?obese patients with obstructive sleep ap?nea［J］.Auris Nasus Larynx，2017，pii：S0385 ?8146（17）30624?7.doi：10.1016/j.anl.2017.11.009.

［25］TAN S，LIU X，XU Y，et al.Serum high?density lipoprotein correlates with serum apolipoprotein M and A5 in obstructive sleep apnea hypopnea syndrome［J］.Sleep Breath，2017，21（1）：37?44.

［26］ALTINTAS N，MUTLU L C，AKKOYUN D C，et al.Effect of CPAP on new endothelial dysfunction marker，endocan，in peo?ple with obstructive sleep apnea［J］.Angiology，2016，67（4）：364?374.

［27］LIPFORD M C，RAMAR K，LIANG Y J，et al.Serotnin as a possible biomarker in obstructive sleep apnea［J］.Sleep Med Rev，2016，28：125?132.

［28］TRIPATHI A，BAGCHI S，SINGH J，et al.Incidence of ob?structive sleep apnea in elderly edentulous patients and the pos?sible correlation of serum serotonin and apnea?hypopnea index［J］.J Prosthodont，2017.doi：10.1111/jopr.12654.