長鏈非編碼RNA在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展

何祖坤 蘇丹 玨寧君 白松

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年普外科（昆明 650500）

全世界結(jié)直腸癌（CRC）在男性中為第三大常見惡性腫瘤，在女性中為第二大常見惡性腫瘤［1］；國家癌癥中心最新數(shù)據(jù)顯示中國每年新增CRC患者約33萬例，死亡約16萬例［2］。結(jié)直腸癌在中國人患惡性腫瘤中的發(fā)病率已躍居第三位，僅次于肺癌和胃癌，病死率位居第五位［3］。其每年新發(fā)病例數(shù)和死亡人數(shù)還在逐年上升，5年生存率僅占發(fā)達(dá)國家的2/3，經(jīng)過現(xiàn)有的醫(yī)療技術(shù)診療后仍有50%的CRC患者在5年內(nèi)死亡［4］。結(jié)直腸癌的高發(fā)病率和高死亡率已嚴(yán)重威脅人們生命健康，目前臨床上常用的腫瘤標(biāo)志物缺乏靈敏度或特異性，黃嫵姣等［5］聯(lián)合癌胚抗原（CEA）和糖鏈抗原（CA724）檢測結(jié)直腸癌，研究結(jié)果顯示在診斷結(jié)直腸癌有統(tǒng)計學(xué)差異，但靈敏度和特異性都難以達(dá)到早期診斷結(jié)直腸癌的目的。因此，急需探尋特異性和靈敏度更高的生物標(biāo)記物和操作簡便的臨床檢驗方法實現(xiàn)CRC早期診斷是亟待解決的問題。CRC的發(fā)病機(jī)制到目前還沒有闡明，目前認(rèn)為CRC的發(fā)生、發(fā)展與復(fù)雜的外界環(huán)境和多步驟的基因異常表達(dá)有關(guān)，近來研究還發(fā)現(xiàn)lncRNA在CRC組織中異常表達(dá)［6］，提示lncRNA可能參與CRC的生物學(xué)行為。本文就近年來lncRNA與CRC的關(guān)系研究最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 lncRNA的研究概述

盡管在20世紀(jì)90年代初期，已經(jīng)有l(wèi)ncRNA如H19和Xisty被研究者發(fā)現(xiàn)，但當(dāng)時沒有引起學(xué)者的足夠重視，一直被視為基因轉(zhuǎn)錄過程中產(chǎn)生的“垃圾”，也沒有給予定義和歸類，直到2002年才被學(xué)者OKAZAKI等［7］定義為lncRNA。lncRNA是長度超過200 nt的序列，是RNA聚合酶Ⅱ的轉(zhuǎn)錄物，其基因片段缺少開放閱讀框，不能編碼蛋白質(zhì)［8-9］。lncRNA可以位于細(xì)胞核，染色質(zhì)或細(xì)胞質(zhì)中，處于不同空間位置的lncRNA的生物學(xué)功能不同。lncRNA的來源主要有5條途徑［10］：（1）編碼基因發(fā)生結(jié)構(gòu)中斷轉(zhuǎn)化成為lncRNA；（2）染色質(zhì)重組產(chǎn)生含有多個外顯子的ln?cRNA；（3）通過逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的非編碼基因的復(fù)制產(chǎn)生功能性或非功能性lncRNA；（4）相鄰的2個復(fù)制子串聯(lián)生成lncRNA；（5）編碼基因中插入轉(zhuǎn)座子產(chǎn)生功能性的ln?cRNA。依據(jù)lncRNA相對蛋白質(zhì)編碼基因的位置，將其分為 5 型［10］：（1）正義 lncRNA；（2）反義 lncRNA；（3）雙向 ln?cRNA；（4）內(nèi)含子lncRNA；（5）基因間lncRNA。lncRNA幾乎涉及基因表達(dá)的所有步驟，包括從染色質(zhì)修飾和等位基因印記到轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控［11］。lncRNA的類別是基于功能來定義的，如一部分lncRNA通過誘導(dǎo)染色質(zhì)重構(gòu)來調(diào)節(jié)染色質(zhì)的轉(zhuǎn)錄活性；另一部分是通過將轉(zhuǎn)錄因子募集到位于啟動子的特定位點來促進(jìn)基因表達(dá)或者是沉默基因；還有一部分lncRNA在核亞結(jié)構(gòu)中與蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性或是通過競爭miRNA結(jié)合影響mRNA結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性［12-13］。研究顯示lncRNA與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，并且這種異常表達(dá)也反映在腫瘤患者外周體液（全血、血漿、尿液、唾液和胃液）中，腫瘤患者體液中與腫瘤相關(guān)的lncRNA的檢測已被證明是有效診斷腫瘤的方法，使得這些腫瘤相關(guān)的lncRNA可以特征地呈現(xiàn)開發(fā)高特異性和靈敏度的腫瘤標(biāo)志物成為可能［14］。因此，lncRNA在臨床實踐中具有很大的潛在應(yīng)用價值，可用于特異性篩查和早期診斷腫瘤，還可以評估腫瘤患者的預(yù)后、手術(shù)及化療后腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險，并評估手術(shù)成功率。

2 lncRNA在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的調(diào)控機(jī)制

lncRNA在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展中扮演著原癌基因或（和）抑癌基因的角色，雖然lncRNA不編碼蛋白質(zhì)，卻以多種方式參與基因的調(diào)控表達(dá)，廣泛參與表觀遺傳轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平的基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)［15］。lncRNA在CRC的發(fā)生和進(jìn)展中的調(diào)控機(jī)制包括［16］：（1）lncRNAs誘導(dǎo)染色質(zhì)修飾，DNA甲基化或組蛋白乙?；?，有助于靶基因的表觀遺傳沉默或活化；（2）lncRNA通過結(jié)合miRNA調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而阻止特異性miRNA與其靶基因mRNA結(jié)合，從而調(diào)節(jié)目標(biāo)mRNA的表達(dá)；（3）lncRNA產(chǎn)生miRNA或充當(dāng)ceRNA；（4）lncRNA可以作為結(jié)構(gòu)成分或調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)活性與蛋白質(zhì)相互作用而影響基因表達(dá)。例如研究發(fā)現(xiàn)lncRNA?MEG3在CRC中低表達(dá)，并異常甲基化，MEG3啟動子區(qū)域異常甲基化是會導(dǎo)致CEC細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和轉(zhuǎn)移［17］。lncRNA?FER1L4和miR?106a?5p之間相互拮抗，從而抑制miR?106a?5p的表達(dá)來抑制CRC細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移［18］。雖然目前對lncRNA在CRC中的研究還處于起步階段，很多機(jī)制和功能尚不清楚，但相信通過學(xué)者不斷深入的研究，lncRNA有望成為臨床上診療CRC的重要生物標(biāo)記物和藥物治療靶點。

3 lncRNA調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的幾種常見分子機(jī)制

3.1 上調(diào)c?myc基因與結(jié)直腸癌相關(guān)的lncRNA 結(jié)直腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄物家族位于8q24.21區(qū)域，目前研究［19］發(fā)現(xiàn)的有CCAT1、CCAT1?L、CCAT2。它們都作為癌基因上調(diào)c?myc基因，促進(jìn)結(jié)CRC胞的生長、侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄物1（CCAT1）是含有2 628個核苷酸的lncRNA，位于轉(zhuǎn)錄因子c?myc附近，CCAT1的表達(dá)與c?myc基因密切相關(guān)，c?myc可以通過直接結(jié)合其啟動子區(qū)域促進(jìn)CCAT1轉(zhuǎn)錄，CCAT1在CRC中表達(dá)上調(diào)，而在正常組織中不表達(dá)［20］。CCAT1?L在MYC上游515 kb的位點的人CRC中特異性轉(zhuǎn)錄，其全長為5 200 nt。CCAT1?L的轉(zhuǎn)錄位點位于超級增強(qiáng)子內(nèi)，在空間結(jié)構(gòu)上接近MYC，MYC基因調(diào)控CCAT1?L的過表達(dá)，誘導(dǎo)染色質(zhì)環(huán)化來促進(jìn)CRC腫瘤發(fā)生、生長和轉(zhuǎn)移［21］。CCAT2是一種包含rs6983267 SNP的新型lncRNA轉(zhuǎn)錄物，從MYC?335區(qū)域轉(zhuǎn)錄，全長340 bp。c?myc、miR?17?5p和miR?20a由CCAT2通過TCF7L2介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)上調(diào)，CCAT2和TCF7L2之間相互作用，導(dǎo)致WNT信號傳導(dǎo)活性的增強(qiáng)。CCAT2本身是一個WNT下游目標(biāo)，這表明存在一個反饋回路。CCAT2通過介導(dǎo)MYC和WNT通路在CRC細(xì)胞中高表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞染色體不穩(wěn)定促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖［22-23］。

3.2 通過介導(dǎo)EMT信號通路與結(jié)直腸癌相關(guān)的lncRNA H19是miR?675的前體，全長2 337 nt，與相鄰的非癌組織相比，在人結(jié)腸癌細(xì)胞系和原代人CRC組織中發(fā)現(xiàn)H19和miR?675都被上調(diào)，H19表達(dá)與miR?675的水平呈正相關(guān)，腫瘤抑制因子視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）是miR?675的直接靶點，H19衍生的miR?675通過其目標(biāo)RB的下調(diào)調(diào)節(jié)CRC發(fā)展［24］。H19被表征為CRC的EMT的新型調(diào)節(jié)因子，H19在間充質(zhì)樣癌細(xì)胞和原發(fā)性CRC組織中過表達(dá)。H19作為miR?138和miR?200a的競爭性內(nèi)源性RNA（ceRNA）調(diào)節(jié)參與EMT的多個基因的表達(dá)并加速CRC細(xì)胞生長［25］。H19通過激活Wnt/β?連環(huán)蛋白途徑介導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞對甲氨蝶呤的耐藥性，這有助于開發(fā)H19作為MTX抗性CRC的有希望的治療靶點［26］。

3.3 通過影響細(xì)胞周期參與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的lncRNA lncRNA鋅指反義鏈1（ZFAS1）在惡性腫瘤中異常表達(dá)，THORENOOR等［27］在119例CRC患者中通過隊列研究發(fā)現(xiàn)，與配對的正常結(jié)直腸組織相比，在111例CRC組織中ZFAS1表達(dá)至少高2倍，使用CRC細(xì)胞系（HCT116+/+，HCT116?/?和 DLD?1）研究顯示 ZFAS1 誘導(dǎo) G1 停滯細(xì)胞周期增強(qiáng)細(xì)胞增殖以及CRC細(xì)胞的致瘤性。此外，ZFAS1可以通過兩個主要途徑在CRC中發(fā)揮作為癌基因的作用：A誘導(dǎo)p53的不穩(wěn)定；B與CDK1/細(xì)胞周期蛋白B1復(fù)合物的相互作用促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程和抑制細(xì)胞凋亡。WANG等［28］研究發(fā)現(xiàn)CRC中的ZFAS1表達(dá)與淋巴侵襲和TNM分期呈正相關(guān)。ZFAS1表達(dá)升高的患者，無復(fù)發(fā)生存期和總生存期較差。ZFAS1的敲低降低了體外HCT116細(xì)胞的遷移和侵襲能力，Cox多變量分析證實ZFAS1表達(dá)是CRC的獨立預(yù)后因子。REN等［29］使用qRT?PCR在156個CRC組織和21個相鄰的非惡性組織中測量lncRNA HOTTIP表達(dá)。結(jié)果顯示與癌旁正常組織相比，lncRNA HOTTIP在CRC中高度表達(dá)，表達(dá)量與CRC的惡性程度和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。HOTTIP敲低誘導(dǎo)了DLD?1細(xì)胞和SW480細(xì)胞中G0/G1期細(xì)胞數(shù)量的顯著增加和S期細(xì)胞數(shù)量的減少。因此，HOTTIP可通過影響細(xì)胞周期G0/G1期參與CRC細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移［30］。

3.4 通過miRNA相互作用與結(jié)直腸癌相關(guān)的lncRNA尿路上皮癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（UCA1）在CRC和配對癌旁組織中的表達(dá)有差異，UCA1在CRC中過表達(dá)。UCA1可作為miR?204?5p的偽基因ceRNA并抑制其活性，進(jìn)而促進(jìn)體外CRC細(xì)胞增殖及其集落形成，遷移和侵襲，并通過減弱細(xì)胞凋亡增強(qiáng)CRC細(xì)胞對5?FU的耐藥性，UCA1敲低可抑制體外細(xì)胞增殖，遷移和侵襲［31］。通過實驗與對照組相比，UCA1在CRC組織和細(xì)胞中表達(dá)水平明顯升高，而這種高水平的UCA1過表達(dá)與腫瘤的大小、組織學(xué)差異和侵襲深度有關(guān)。此外，與UCA1表達(dá)較低的患者相比，具有較高UCA1表達(dá)的患者預(yù)后差。研究結(jié)果顯示UCA1可能是CRC的潛在新癌基因和預(yù)后因子，有望成為未來檢測CRC的生物標(biāo)志物［32］。

3.5 通過介導(dǎo)Wnt/β?連環(huán)蛋白途徑與結(jié)直腸癌相關(guān)的lncRNA 位于細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因p21/Cdkn1a上游約15 kb的長度為～3.0 kb的區(qū)域，被稱為p53的直接轉(zhuǎn)錄物linc?RNA?p21。在核中，lincRNA?p21是RNA PolⅡ轉(zhuǎn)錄物，并且被封端，剪接和聚腺苷酸化，并通過相對保守的5′末端與hnRNP?K蛋白相互作用，并抑制目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄作為典型p53轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的一部分；在細(xì)胞質(zhì)中，HuR與lincRNA?p21相互作用，通過招募let?7/Ago2復(fù)合物使穩(wěn)定的lincRNA?p21變得不穩(wěn)定，lincRNA?p21通過堿基配對識別目標(biāo)mRNA，并與Rck RNA解旋酶協(xié)調(diào)抑制其翻譯［33］。在CRC組織中l(wèi)incRNA?p21的表達(dá)水平降低有助于CRC細(xì)胞的生長和侵襲，lincRNA?p21水平升高與腫瘤的惡性程度和血管侵襲之間有相關(guān)性。此外，經(jīng)過局部放射治療后的CRC細(xì)胞系和癌組織β?連環(huán)蛋白的升高后促進(jìn)lincRNA?p21升高，通過靶向Wnt/β?連環(huán)蛋白信號通路增強(qiáng)結(jié)直腸癌患者對放射治療的敏感性［34］。然而WANG等［35］報道從原發(fā)性結(jié)直腸癌組織和癌細(xì)胞系（SW480、SW620、HCT116、Lo?Vo、HT29、RKO）中分離純化得到的lincRNA?p21對體外腫瘤干細(xì)胞（CSCs）具有較強(qiáng)的抑制作用，通過抑制β?連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)的活性，從而減弱體外CSCs的生存力，自我更新和糖酵解作用。將lincRNA?p21的啟動子基因mRNA反應(yīng)元件（Ad?lnc?p21?MRE）整合到腺病毒載體中導(dǎo)入到CSCs中，再將CSCs種植到裸鼠身上，通過限制稀釋和連續(xù)腫瘤形成測定，得出Ad?lnc?P21?MRE 明顯抑制 CSCs在裸鼠身身上的自我更新能力和致瘤性。

4 lncRNA在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用

4.1 長鏈非編碼RNA HOTAIR（homeobox transcript antisense intergenic RNA） 從位于染色體12q13.13上HOXC基因座表達(dá)的lncRNA，稱為HOTAIR的Hox同源盒基因轉(zhuǎn)錄反義，其在肝癌、胰腺癌、胃癌及結(jié)直腸癌等多種消化系統(tǒng)腫瘤的進(jìn)程中起著重要的作用。HOTAIR過表達(dá)誘導(dǎo)Polycomb抑制復(fù)合物2（PRC2）導(dǎo)致改變組蛋白H3賴氨酸27?甲基化，從而促進(jìn)原癌基因的表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而HOTAIR的缺失可抑制腫瘤細(xì)胞侵襲［36］。KOGO等［36］研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR表達(dá)水平在癌組織中高于相應(yīng)的非癌組織，HOTAIR表達(dá)與肝轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，具有高HOTAIR表達(dá)的患者預(yù)后較差。ZHAO等［37］研究得出血漿中HOTAIR和CCAT1的升高可以用作CRC篩選的預(yù)測生物標(biāo)志物。CRC患者血漿HOTAIR水平（P＜0.05）和CCAT1（P＜0.05）均高于健康對照組。CRC患者血漿中檢測CCAT1的靈敏度和特異性分別為75.7%和85.3%。CCAT1與HOTAIR組合檢測結(jié)果更準(zhǔn)確，在早期檢測CRC有效（85%）。以上研究結(jié)果顯示CCAT1與HOTAIR具有臨床診斷CRC的應(yīng)用價值，可能成為診斷CRC的新腫瘤標(biāo)志物。

4.2 人肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄物1（metastasis?associated lung adenocarc?ionma transcript 1） 在研究肺非小細(xì)胞癌時發(fā)現(xiàn)的一個長度約8.1 kb的lncRNA，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)其在肺癌、肝癌、乳腺癌等多種實體腫瘤中均有異常表達(dá)。近來發(fā)現(xiàn)與正常組織相比，MALAT1不僅在原發(fā)性結(jié)直腸癌中呈過表達(dá)，在細(xì)胞系（SW620）等中也異常表達(dá)，其通過促進(jìn)SRPK1催化的SRSF1磷酸化來增加AKAP?9的表達(dá)，進(jìn)而加速腫瘤的發(fā)生［38］。在CRC組織中，MALAT1與SFPQ相結(jié)合并將癌基因PTB?P2COG從SFPQ/PTBP2復(fù)合物中游離出來，從而誘導(dǎo)結(jié)腸直腸癌的生長和轉(zhuǎn)移［39］。進(jìn)一步研究清楚MALAT1的致瘤機(jī)制，其有望成為CRC治療新靶點。

4.3 TGF?β誘導(dǎo)激活的 lncRNA（lncRNA?activated by TGF?β lncRNA?ATB） 在結(jié)直腸癌組織中被上調(diào)，轉(zhuǎn)移癌組織中l(wèi)ncRNA?ATB也過表達(dá)。在3種高侵襲性結(jié)腸癌細(xì)胞系中，與3種低侵入細(xì)胞系中的水平相比，lncRNA?ATB水平相對較高，手術(shù)后1個月，結(jié)腸癌患者血漿lncRNA?ATB上調(diào)。lncRNA?ATB通過抑制E?cad表達(dá)和促進(jìn)EMT過程，進(jìn)而 lncRNA?ATB 表達(dá)增加［40］。IGUCHI等［41］通過實時逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)評估124例CRC患者的lncRNA?ATB表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA?ATB表達(dá)水平與腫瘤大小，腫瘤侵潤深度，血管侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，并且可在血漿中檢測到，lncRNA?ATB高表達(dá)組患者的生存率明顯低于低表達(dá)組。研究結(jié)果提示通過檢測CRC患者血漿中的表達(dá)水平，可作為判斷CRC患者預(yù)后不良的新指標(biāo)。

5 小結(jié)與展望

lncRNA在結(jié)直腸癌的診斷和治療中有巨大的潛在應(yīng)用價值。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)lncRNA在CRC中異常表達(dá)，部分lncRNA在CRC中呈現(xiàn)特異性表達(dá)，甚至在腫瘤患者的外周血中也異常表達(dá)?；谶@一特性，將有助于在臨床上開發(fā)新的腫瘤標(biāo)志物和藥物治療靶點，這將為CRC患者的診治取得突破性的進(jìn)展提供有力的證據(jù)。雖然對ln?cRNA調(diào)控大腸癌細(xì)胞的凋亡增殖的生物學(xué)行為已引起重視，但大部分研究還在起步階段，還有待更全面和深入的探究，系統(tǒng)的闡明lncRNA在腫瘤中的功能和機(jī)制，篩選出診斷CRC靈敏度更好、特異性更高的腫瘤標(biāo)志物。盡管lncRNA的分子機(jī)制還不清楚，但相信隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和研究的不斷深入，在不久的將來，lncRNA將有望成為臨床上診治CRC方法和技術(shù)的革新。

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