早期乳腺癌部分乳腺照射研究進(jìn)展

孫愚，蔣明，李燕

(四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心·生物治療國家重點實驗室·放射物理技術(shù)中心,成都 618033)

乳腺癌為女性常見惡性腫瘤，據(jù)估計，2018年全美新增乳腺癌確診病例占女性腫瘤發(fā)生率近三分之一，居女性腫瘤首位，病死率位居女性癌癥死亡第2位[1]。如何采用更為有效而安全的治療方法，減少個人和社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，提高患者生活質(zhì)量和預(yù)后，一直是臨床研究熱點。過去十年，局限期乳腺癌的治療模式發(fā)生了很大變化，從傳統(tǒng)的乳腺癌根治性治療發(fā)展為乳腺癌保留乳房治療。保乳術(shù)后放射治療的模式也從傳統(tǒng)的全乳腺照射治療(WBI)發(fā)展為加速部分乳腺放射治療(APBI)。本文擬對近年來出現(xiàn)的乳腺部分放療先進(jìn)治療技術(shù)進(jìn)行綜述，為臨床醫(yī)務(wù)工作者提供參考。

1 WBI與APBI

傳統(tǒng)的保乳術(shù)后放射治療采用的是WBI，總劑量50 Gy，然后再給予局部瘤床10～16 Gy的局部加量，采用常規(guī)分割方式，時間一般需要5～7周。由于全乳腺照射面積較大，包括瘤床、皮膚、甚至部分心肺組織，必將增加放療不良反應(yīng),影響患者生活質(zhì)量。近年眾多臨床研究對乳腺癌保乳術(shù)后復(fù)發(fā)模式進(jìn)行深入研究。大量研究已經(jīng)證明,保乳術(shù)后行常規(guī)放療以及未行放療的患者,60%～80%的局部復(fù)發(fā)發(fā)生在原發(fā)腫瘤瘤床或其鄰近部位，只有0.6%～5%發(fā)生于離瘤床較遠(yuǎn)的其他部位。隨著復(fù)發(fā)模式的明確，單純針對瘤床的部分乳腺照射(PBI)成為近期乳腺癌放療研究的熱點。PBI的劑量分割方式通常為加速分割(1 d照射2次)，因此，亦可稱其為APBI。APBI常采用大分割的分割方式，總劑量34 Gy，一般治療時間4～5 d。相對于WBI，APBI在較小的瘤床范圍內(nèi)給予較高的劑量而不影響周圍組織,提高了美容效果,成為乳腺癌放療研究的新熱點之一。Polgár等[2]隨訪10年研究發(fā)現(xiàn)，APBI組和WBI組局部復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但APBI組有較好的美容效果。另外一項歐洲多國協(xié)作Ⅲ期臨床研究1 184例浸潤性乳腺癌患者，隨機分為APBI組和WBI組，5年局部復(fù)發(fā)率、2～3級晚期皮膚毒性反應(yīng)、2～3級晚期皮下組織不良反應(yīng)、3級皮膚纖維化方面均差異無統(tǒng)計學(xué)意義[3]。

2 APBI實施方式

APBI實施方法分為近距離放療、術(shù)中放療及外照射放療。近距離放療又分為球囊腔內(nèi)治療(MSB)和組織間插植(IBT)兩種。MSB是由一個雙槍導(dǎo)管和一個膨脹氣囊共同組成的放療系統(tǒng)來完成。目前主要有Xoft Axxent Electronic、SenoRx Contura、Mammosite等設(shè)備。MSB要求對患者的手術(shù)模式必須進(jìn)行嚴(yán)格高標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計，以確保術(shù)腔可以更好地適合MSB的實施。Fastner等[4]研究納入1 449例患者行MSB，中位隨訪63.1個月，5年同側(cè)乳房腫瘤發(fā)生率為3.8%，在第84個月90.6%的患者仍有較好的美容效果。威廉博蒙特醫(yī)院一個Ⅰ～Ⅱ期研究對45例患者給予MSB，在2 d內(nèi)分4次給予28 Gy的總劑量，6個月以后96%的患者有良好的乳房外觀[5]。但目前缺乏IBT與WBI的對照試驗。IBT是APBI治療方式中運用較為成熟的一項技術(shù)。可以根據(jù)劑量的分布情況逐點優(yōu)化，使靶區(qū)劑量趨于均勻。但對于手術(shù)切緣陽性的患者不推薦使用IBT。

術(shù)中放療由于在手術(shù)實施過程中，僅能放療1次，因此在臨床研究中受到限制。目前主要設(shè)備有 Novac 7、Dedicated Linac、Mobetron 等。TARGIT～A是目前研究術(shù)中放療規(guī)模最大的Ⅲ期臨床試驗，術(shù)中放療組有14%的患者因術(shù)后病理提示高危而額外給予50 Gy常規(guī)乳腺放療。術(shù)中放療與WBI的5年病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但術(shù)中放療的非乳腺癌病死率較低。并且術(shù)中放療組發(fā)生毛細(xì)血管擴張概率小于WBI組[6,7]。近期ELIOT和TARGIT兩項大型Ⅲ期臨床試驗均顯示，術(shù)中放療的5年同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)率高于WBI，但5年OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，需要至少10年的長期隨訪以檢測腫瘤復(fù)發(fā)[8]。

隨著放療技術(shù)的提高及放療設(shè)備的發(fā)展，三維適形放療(3DCRT)和調(diào)強放療(IMRT)因在臨床上存在諸多優(yōu)點而得到廣泛的推廣應(yīng)用。與其他方式相比，此兩種方式可以使乳腺靶區(qū)內(nèi)劑量均勻分布，并減少肺和心臟的照射體積和劑量。RTOG 0319為一項評估3DCRT APBI有效性和安全性的Ⅰ/Ⅱ期研究，僅4%的患者出現(xiàn)3級不良反應(yīng),4年的同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)率、無病生存率(DFS)和OS為6%、84%、96%[9]。一項比較3DRCT和WBI安全性和美容效果的一項隨機對照研究，隨訪3年發(fā)現(xiàn)，與接受3DRCT治療相比，接受WBI治療的患者無論主觀感受還是體格檢查均容易出現(xiàn)不良反應(yīng)[10]。最近研究表明，靶區(qū)劑量與遠(yuǎn)期不良作用無明顯相關(guān)性，在中位隨訪4.8年中，80%的患者美容效果為優(yōu)～良[11]。一項來自意大利的Ⅲ期隨機研究報道，納入520例患者隨機分為IMRT組和WBI組，中位隨訪5年，總生存率兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，APBI組較少出現(xiàn)急性或晚期不良反應(yīng)，而且5年后乳腺外觀明顯優(yōu)于WBI組[12]。有研究顯示，APBI～I(xiàn)MRT在中高劑量時肺組織的暴露大幅下降，即使在2.5～5 Gy劑量下IMRT暴露了更多肺組織，也顯著減小了心臟組織的累積劑量，左乳腺癌患者將因此受益[13，14]。Lei等[15]報道對于隆胸之后行保乳術(shù)的患者，IMRT與3DCRT進(jìn)行APBI的初期臨床效果良好。

3 APBI的臨床療效與美容效果

Bitter等[16]研究242例乳腺癌患者，治療第1年APBI組慢性淋巴水腫、患者自信心、疲乏方面明顯優(yōu)于WBI組。治療第2年，APBI組乳房外觀的美容效果明顯優(yōu)于WBI組，兩組在復(fù)發(fā)率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Herbert等[17,18]分別研究上千例早期乳腺癌患者，將其隨機分為常規(guī)分割放療組和大分割放療組，兩項研究均顯示，隨訪10年后兩組在復(fù)發(fā)率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Valachis等[19]納入1 140例患者的一項關(guān)于APBI與WBI的Meta分析顯示，接受APBI與WBI的患者，在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率及總病死率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，大分割放療會造成組織纖維化、毛細(xì)血管擴張以及疼痛加重，在全乳大分割START Ⅲ期臨床實驗中，采用照射41.6 Gy/13次和40 Gy/15次的方式，每天均行1次照射。隨訪10年的結(jié)果證實，照射41.6 Gy/13次或者40 Gy/15次的局部控制率和WBI相似，而晚期的放療不良作用則少于WBI[20]。Shah等[21]研究顯示，與WBI相比，治療1 000例患者，APBI 3DCRT可節(jié)約600萬美元，APBI IMRT可節(jié)約200萬美元。

4 小結(jié)與展望

Shaitelman等[22]調(diào)查顯示，保乳術(shù)后接受APBI治療的患者已經(jīng)從2004年的3.8%增加到2011年的10.6%。盡管對于早期乳腺癌治療APBI取得較好的預(yù)后及令人滿意的美容效果，但在早期乳腺癌保乳術(shù)后APBI是否可以完全取代WBI仍需要臨床大樣本的長期隨訪。在目前關(guān)于APBI的臨床試驗中，大概90%或者更多入組患者是T1、N0和激素敏感患者,其相關(guān)的隨機研究結(jié)果雖然還未發(fā)表，但已有的數(shù)據(jù)表明局部控制率令人滿意[12,23]。其他大型隨機Ⅲ期臨床試驗研究結(jié)果值得期待。