Myo-肌醇對多囊卵巢綜合征患者脂代謝異常及胰島素抵抗的改善作用及機制

周芳

(荊門市第二人民醫(yī)院，湖北荊門 448000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是嚴重影響育齡期婦女生育率的常見內分泌及代謝紊亂性疾病，根據(jù)歐洲人類生殖協(xié)會及美國胚胎生殖醫(yī)學會統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),育齡期婦女發(fā)病率15%～20%[1]。PCOS臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)則、無排卵、不孕癥、高雄激素血癥等，B超檢測卵巢呈多囊樣改變，發(fā)病機制現(xiàn)仍不清楚[2]。近年，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，PCOS還可引起多種代謝功能異常，包括胰島素抵抗、葡萄糖耐受功能降低、糖尿病、脂代謝異常、代謝綜合征等[3]。脂肪細胞因子通過自分泌及旁分泌作用，調節(jié)脂肪細胞分化和代謝及局部炎性反應，與肥胖、胰島素抵抗等有密切聯(lián)系[4]。部分脂肪因子亦會影響糖代謝,并參與生殖系統(tǒng)的調節(jié)，如腹腔脂肪型絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vaspin)、脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素(Omentin)等與胰島素敏感性密切相關[5]。應用胰島素增敏劑如二甲雙胍治療PCOS可顯著增強患者的長期療效[6]。研究[7]表明，二甲雙胍可能具有改善PCOS患者代謝和生殖異常的作用，主要表現(xiàn)為減輕體質量、改善胰島素抵抗、降低雄激素水平、恢復正常月經(jīng)周期和排卵，但其臨床推廣應用受到了胃腸道等不良作用的限制[8]。新近研究[9～11]發(fā)現(xiàn)，應用含有肌醇的新型胰島素增敏劑治療PCOS可顯著改善患者的胰島素敏感性，降低雄激素含量，并減少炎癥因子表達水平。與二甲雙胍不同，Myo-肌醇治療PCOS尚未發(fā)現(xiàn)任何不良作用。Myo-肌醇進入機體后可生成三磷酸肌醇，作為第二信使調控一些激素如促甲狀腺激素和促卵泡激素分泌，從而調節(jié)糖吸收，增加胰島素敏感性[12,13]。本研究選擇PCOS這一婦科常見的多系統(tǒng)綜合征群體為研究對象，選定Omentin、C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白9(CTRP9)、Vaspin這三種脂肪因子為主要研究指標，探討Myo-肌醇治療PCOS患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月～2017年2月在荊門市第二人民醫(yī)院生殖醫(yī)學科就診的PCOS患者78例，均符合2003年鹿特丹專家會議的PCOS診斷標準。均提前知情并簽署同意書，實驗由本院醫(yī)學倫理委員會審核批準。納入標準：PCOS為初潮2年后至40歲的女性。排除標準：嚴重內科疾病，包括心血管疾病、肝腎功能異常等；就診前3個月內有激素類藥物使用史。隨機分為對照組和治療組。對照組38例，年齡26～37(27.7±5.1)歲，體質量(66.8 ±11.2)kg，腰圍(89.6±8.9)cm，BMI(25.8±3.8)kg/m2，月經(jīng)初潮年齡12～15(13.4±1.1)歲，月經(jīng)周期21～107(83.3±24.94)d，月經(jīng)持續(xù)時間1～3(2.4±0.9)d，月經(jīng)量13～23(19.4±4.2)mL，月經(jīng)不規(guī)律年數(shù)1～5(3±1.6)年；治療組40例，年齡24～35(26.5±4.3)歲，體質量(70.6 ± 13.7)kg,腰圍(90.5±9.3)cm，BMI(27.1±4.4)kg/m2，月經(jīng)初潮年齡12～16(14±1.6)歲，月經(jīng)周期21～106(80.2±26.98)d，月經(jīng)持續(xù)時間2～4(2.6±0.9)d，月經(jīng)量12～24(18.2±5.4)mL，月經(jīng)不規(guī)律年數(shù)2～5(3.2±1.3)年。兩組基線資料有可比性。

1.2 治療方法 對照組予以炔雌醇環(huán)丙孕酮、戊酸雌二醇和枸櫞酸氯米芬等基礎治療。治療組在基礎治療的基礎上加用Myo-肌醇，口服，2 g/次，2次/d，共治療12周。于治療前及Myo-肌醇治療12周時，清晨采集空腹靜脈血，離心提取血清，低溫冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

1.3 糖、脂代謝及胰島素抵抗指標的測定 對PCOS患者同時行口服糖耐量試驗(OGTT)及胰島素釋放試驗。應用全自動生化分析儀測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(FPG)，采用放射免疫分析法測定胰島素(FINS)水平。根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)評估胰島素抵抗的嚴重程度。

1.4 血清Omentin、CTRP9、Vaspin表達水平測定 采用ELISA(英國R&B公司DuoSet ELISA試劑盒)法檢測血清中Omentin、CTRP9、Vaspin表達水平。

2 結果

2.1 兩組糖、脂代謝及胰島素抵抗相關指標比較 與對照組比較，治療組治療后TG、HOMA-IR降低(P<0.05或<0.01)，F(xiàn)INS、HDL-C水平升高(P均<0.05)。兩組FPG比較,P均>0.05。見表1。

表1 兩組糖、脂代謝及胰島素抵抗相關指標比較

注：與對照組同時間比較：*P<0.05，**P<0.01。

2.2 兩組血清Omentin、CTRP9、Vaspin表達水平比較 與對照組比較，治療組治療后血清CTRP9、Vaspin表達水平低(P均<0.05)，血清Omentin表達水平高(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清Omentin、CTRP9、Vaspin表達水平比較

注：與對照組同時間比較，*P<0.05，**P<0.01。

3 討論

由于各種內分泌、代謝障礙所致，PCOS臨床表現(xiàn)為高度的異質性，主要表現(xiàn)有月經(jīng)周期紊亂、不孕癥、肥胖等[12]。PCOS涉及多個系統(tǒng)，是一種復雜的多系統(tǒng)綜合征，糖、脂代謝異常是PCOS患者的常見代謝紊亂癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎上Myo-肌醇治療可顯著降低TG表達水平，增加HDL-C、FINS表達，改善胰島素抵抗情況。研究發(fā)現(xiàn)，Myo-肌醇可增加PCOS患者優(yōu)勢卵泡的比例，改善卵巢功能。同時，Myo-肌醇可減輕PCOS患者痤瘡及多毛癥的嚴重程度，降低雄激素含量，改善PCOS患者的臨床癥狀[13]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應用Myo-肌醇和D-chiro-肌醇治療年輕肥胖型PCOS患者可顯著改善其內分泌及代謝功能[14]。Don等[15]研究發(fā)現(xiàn)，應用Myo-肌醇1 200 mg/d治療PCOS患者12周，患者雄激素水平下降，代謝異常及氧化應激損傷得到顯著改善，從而胰島素抵抗癥狀減輕。

Omentin表達水平的變化與多種疾病相關，如胰島素抵抗、肥胖、糖尿病等，而這些都是PCOS的風險因素。研究發(fā)現(xiàn)，Omentin與脂聯(lián)素和HDL水平呈正相關，與BMI、腰圍、瘦素、胰島素抵抗程度呈負相關，且激活Omentin基因表達可顯著降低肥胖的發(fā)生率。因此，推測檢測血清Omentin的表達水平可以用于評估患者體內代謝的變化情況。對PCOS患者予以二甲雙胍治療3個月后，檢測發(fā)現(xiàn)血清Omentin含量較治療前顯著增加[16]。CTRP9在機體能量調節(jié)尤其是糖脂代謝方面發(fā)揮著重要作用，同時具有抗炎及改善胰島素敏感性的作用。研究發(fā)現(xiàn)，血清CTRP9與體質量、胰島素分泌密切相關，CTRP9可通過激活絲裂原激活的蛋白激酶/蘇氨酸蛋白激酶通路，參與調控機體血糖及胰島素分泌。

Vaspin具有胰島素增敏作用、參與糖脂代謝等生物學活性。Castro等[17]研究發(fā)現(xiàn)，應用重組Vaspin治療肥胖型糖尿病大鼠可降低其血糖并改善胰島素敏感性，同時可下調胰島素抵抗相關基因表達水平。Luo等[18]研究發(fā)現(xiàn)，應用胰島素增敏劑治療伴有胰島素抵抗的肥胖型大鼠，血清Vaspin水平得到了顯著提高，說明Vaspin具有胰島素增敏作用。

Omentin增加脂肪細胞對葡糖糖的攝取，可有效改善胰島素抵抗及高胰島素血癥等癥狀?？赡苁芤葝u素抵抗及高胰島素血癥的抑制，PCOS患者血清Omentin表達水平降低，然而血清Omentin水平的降低又削弱了其對脂代謝異常及胰島素抵抗的改善作用，進而使PCOS患者胰島素抵抗及脂類代謝的紊亂不斷加重。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組治療后PCOS患者血清Omentin表達水平高于對照組。提示Myo-肌醇可通過增加血清Omentin水平改善PCOS患者胰島素抵抗及脂類代謝異常。研究結果顯示，經(jīng)Myo-肌醇治療12周后，治療組患者血清Vaspin、CTRP9表達水平較對照組降低。PCOS患者血清Vaspin、CTRP9是具有胰島素增敏效應的脂肪細胞因子，其水平異常升高時造成脂代謝異?，F(xiàn)象，進一步導致其含量增加，并且患者體內雄性激素含量上升導致激素調節(jié)異常，誘發(fā)其含量的增加。Myo-肌醇通過降低血清Vaspin、CTRP9水平，增加胰島素敏感性，改善PCOS患者胰島素抵抗及脂代謝紊亂癥狀。

綜上所述，Myo-肌醇治療可通過增加血清Omentin表達，降低CTRP9、Vaspin表達，從而改善患者胰島素抵抗及脂代謝異常，具有臨床推廣應用價值。