非酒精性脂肪性肝病的生活干預(yù)療法研究進(jìn)展

張聰，黃一沁，陳潔

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院，上海 200040)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)現(xiàn)在是發(fā)達(dá)國(guó)家最常見的肝臟疾病[1]，屬于遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病[2]，它的疾病譜始于不同程度的簡(jiǎn)單脂肪變性(SS)，通過目前并不明確的機(jī)制，演變成非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化[3]，可導(dǎo)致肝衰竭和肝細(xì)胞癌(HCC)[1]。當(dāng)前久坐不動(dòng)的生活方式和不健康的飲食習(xí)慣，造成了全球范圍內(nèi)的肥胖；而且，NAFLD發(fā)病趨于年輕化，中國(guó)學(xué)齡兒童的肥胖人群中NAFLD患病率增加至22.5%～58.5%[4]。NAFLD與當(dāng)前最普遍的肥胖癥和2型糖尿病(T2DM)彼此獨(dú)立又相互影響[5]，所以NAFLD的診治與干預(yù)應(yīng)該被大眾重視起來。目前，關(guān)于NAFLD的治療方案并沒有循證醫(yī)學(xué)的確切證據(jù)。盡管一些有前景的藥理學(xué)逐漸發(fā)展，但通過長(zhǎng)時(shí)間的監(jiān)測(cè)，結(jié)果并不能盡如人意，有可能會(huì)導(dǎo)致藥物性肝臟損傷及增加停藥后病情反跳的發(fā)生率。經(jīng)過國(guó)內(nèi)外學(xué)者的長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)NAFLD和NASH惟一有效的治療方法就是減輕體質(zhì)量、改變不健康的生活方式[4]，且更加安全[6]。本文就NAFLD的生活方式干預(yù)療法采用的技術(shù)手段以及相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 運(yùn)動(dòng)療法

1.1 運(yùn)動(dòng)療法的意義 據(jù)目前的研究[7]表明，運(yùn)動(dòng)能夠降低體內(nèi)脂質(zhì)濃度，減少身體的脂肪含量，降低血液中的肝酶水平，緩解肝功能不全，減少肝脂肪變性，從而改善NAFLD患者肝臟狀況。運(yùn)動(dòng)期間脂肪氧化增加，減少葡萄糖的不耐受性，減輕胰島素抵抗，加強(qiáng)胰高血糖素依賴，使胰島素和胰高血糖素的比例下降，改善肝臟中的氧化途徑，使循環(huán)脂肪酸增加；運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練還可以通過調(diào)節(jié)脂肪酸運(yùn)輸、脂肪合成，減少脂質(zhì)沉積在人體其他實(shí)質(zhì)的臟器內(nèi)，從而預(yù)防NAFLD[8]。

1.2 運(yùn)動(dòng)療法的方式及適宜強(qiáng)度 根據(jù)美國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)學(xué)院推薦的FITT(頻率、強(qiáng)度、時(shí)間和類型)原則[2]，對(duì)NAFLD患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)，使入組的NAFLD志愿者遵守運(yùn)動(dòng)學(xué)家制定的運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，包括熱身運(yùn)動(dòng)、快走、慢走、自行車、有氧節(jié)律操以及各種力量訓(xùn)練。鼓勵(lì)所有的參與者運(yùn)動(dòng)30～60 min/d，4～5 d/周，每天記錄運(yùn)動(dòng)日志，并且由運(yùn)動(dòng)學(xué)家每周定期監(jiān)測(cè)。運(yùn)動(dòng)過程中，保證運(yùn)動(dòng)的質(zhì)量及有效性，控制自身最大心率(最大心率=220-年齡)的60%～70%，身體表現(xiàn)應(yīng)該以呼吸頻率稍有加快，不出現(xiàn)明顯的疲憊感為宜。3個(gè)月后，檢測(cè)患者血清肝酶指標(biāo)，通過參與者自身前后對(duì)比發(fā)現(xiàn)，超過75%以上的NAFLD入組者血清ALT值回歸正常水平或顯著降低。經(jīng)病理檢查證實(shí)，3個(gè)月規(guī)律及中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)足以改善肝臟組織學(xué)表現(xiàn)(脂肪變性、小葉炎癥、肝細(xì)胞纖維化)[9]。目前，值得推薦的有氧運(yùn)動(dòng)方式包括快走、慢走、跑步、游泳、有氧節(jié)律操等。但是，有氧運(yùn)動(dòng)要求具備相對(duì)高的心肺功能，容易使患者感到疲勞和不適，導(dǎo)致長(zhǎng)期依從性較差。

在指導(dǎo)原則中，并不十分推薦單獨(dú)使用無氧運(yùn)動(dòng)，如短距離沖刺、舉重和俯臥撐來減重。 然而，實(shí)驗(yàn)表明，盡管無氧運(yùn)動(dòng)減輕體質(zhì)量的作用相對(duì)較小，但是可以在一定程度上提高機(jī)體的代謝功能；同時(shí)保持骨骼肌質(zhì)量，減少肝臟和骨骼肌的異位脂肪變性，并減弱胰島素抵抗。另一方面，無氧運(yùn)動(dòng)相對(duì)更容易被模仿，能夠更加客觀的評(píng)估運(yùn)動(dòng)質(zhì)量，簡(jiǎn)單易重復(fù)，項(xiàng)目種類繁多，可以給NAFLD患者有更廣泛的選擇，這對(duì)治療的效果具有重要的意義[7]。所以，NAFLD患者可以根據(jù)自身的運(yùn)動(dòng)喜好，選擇有氧運(yùn)動(dòng)與無氧運(yùn)動(dòng)的適當(dāng)結(jié)合，不局限于某一種運(yùn)動(dòng)，既可以避免運(yùn)動(dòng)疲憊期，又能夠達(dá)到減重的最大效果。

1.3 運(yùn)動(dòng)療法的注意事項(xiàng) 運(yùn)動(dòng)療法應(yīng)該把握適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)量和運(yùn)動(dòng)時(shí)間，改變不良的作息習(xí)慣，要注意防止患者體質(zhì)量在短時(shí)間內(nèi)驟減[10]。每周減重應(yīng)維持在0.5 kg左右，如果減重>1.6 kg/周，可能會(huì)導(dǎo)致肝臟中堆積脂肪酸的大規(guī)模動(dòng)員，使NAFLD患者脂肪蓄積增加導(dǎo)致病情惡化[11]。針對(duì)個(gè)人的身體狀況與運(yùn)動(dòng)習(xí)慣，采取個(gè)性化的方案；在運(yùn)動(dòng)中循序漸進(jìn)，量力而為，逐漸增加運(yùn)動(dòng)時(shí)間與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度；可以使多種項(xiàng)目結(jié)合起來，避免運(yùn)動(dòng)的乏味和單一性。適宜的運(yùn)動(dòng)對(duì)患者的影響作用是積極的，而不適宜的運(yùn)動(dòng)不但無益于脂肪性肝病的控制，甚至有可能加重病情。NAFLD患者同時(shí)伴有嚴(yán)重的心臟病、高血壓、肝腎功能損害等代謝功能紊亂的合并癥時(shí)，應(yīng)當(dāng)適量減少運(yùn)動(dòng)量[12]，或者在專業(yè)醫(yī)師或教練指導(dǎo)下鍛煉。

2 膳食控制

2.1 膳食控制的意義 現(xiàn)存的數(shù)據(jù)表明，NAFLD的發(fā)生和進(jìn)展與不健康的飲食習(xí)慣密切相關(guān)。單獨(dú)使用飲食控制，使體質(zhì)量減輕至少3%～5%通常可減少肝臟的脂肪變性，當(dāng)體質(zhì)量減輕10%可以改善壞死性炎癥[6]。通過膳食的干預(yù)，如改變碳水化合物、脂質(zhì)及蛋白質(zhì)的比例，限制總能量的攝入，使機(jī)體可利用的葡萄糖匱乏，動(dòng)員儲(chǔ)備的脂肪組織，提高脂蛋白酶的活性，促進(jìn)脂蛋白對(duì)脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)脂質(zhì)的代謝，清除肝臟內(nèi)積存的多余脂肪[13]。這在NAFLD患者體質(zhì)量減輕方面有很大的價(jià)值，因此，膳食和營(yíng)養(yǎng)管理也應(yīng)成為NAFLD患者任何治療方案的重要組成部分。

2.2 膳食控制的方式 部分NAFLD患者相對(duì)于健康人群，并不總是攝取更高的熱量，而是他們往往會(huì)攝入更多的飽和脂肪酸和碳水化合物[6]。最近的研究[1]表明，飽和脂肪、軟飲料、抗氧化劑和含有ω-3的飲食或肉類比重過高，會(huì)使NAFLD/NASH的患病風(fēng)險(xiǎn)增加。而不飽和脂肪酸，特別是單不飽和脂肪酸(MUFA)和N-3多不飽和脂肪酸(PUFA)可能對(duì)NAFLD的防治發(fā)揮作用。PUFA可以參與調(diào)節(jié)脂肪酸氧化有關(guān)蛋白質(zhì)的基因表達(dá)，同時(shí)減少參與脂肪合成蛋白質(zhì)的生成。補(bǔ)充PUFA或含有大量類似脂肪酸的食物，可以改善體內(nèi)脂質(zhì)的沉積。飲食中蛋白質(zhì)對(duì)NAFLD的影響目前了解很少，增加蛋白質(zhì)攝入可能與提高胰島素敏感性有關(guān)。建議NAFLD患者采用低脂肪或低碳水化合物飲食，限制果糖、反式脂肪酸和飽和脂肪酸的攝入，減少總卡路里攝入量[14]。

圣保羅聯(lián)邦大學(xué)消化所研究中心對(duì)30例NAFLD患者進(jìn)行膳食干預(yù)試驗(yàn)，針對(duì)入組者當(dāng)前飲食減少500～1 000 kcal/d，其飲食配比為蛋白質(zhì)15%、脂質(zhì)30%以及碳水化合物55%，單不飽和脂肪酸>15%、多不飽和脂肪酸>10%；專業(yè)的飲食指導(dǎo)3個(gè)月后，通過超聲檢查評(píng)估肝臟脂肪變性程度和內(nèi)臟肥胖程度均有顯著的改善，測(cè)定血清肝酶(AST，AST，γ-GGT)、甘油三酯、膽固醇均低于測(cè)評(píng)前的水平，并且BMI、腰圍、腰臀比均下降[15]。由此表明，在膳食中限制碳水化合物和飽和脂肪酸的攝入，提高優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)比例，增加低血糖指數(shù)食物(GI)及多不飽和脂肪酸有利于減輕體質(zhì)量和心血管的健康[5]。特別是對(duì)于肥胖患者而言，高蛋白、低碳水化合物飲食對(duì)其降低NAFLD的發(fā)生率有著重要作用。

還有報(bào)道[6]提出，綠茶、咖啡、大蒜、纖維素和輕度飲酒可能是NAFLD的保護(hù)因素。一些體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，綠茶多酚可以通過減少脂質(zhì)和碳水化合物的吸收，抑制脂肪組織分解，以及通過刺激肝臟和脂肪組織中的新生脂肪來預(yù)防脂肪變性，提高胰島素敏感性[5]。流行病學(xué)和動(dòng)物研究都表明，定期飲用咖啡可以降低T2DM發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。大蒜中衍生的S-烯丙基巰基半胱氨酸(SAMC)在脂肪生成和葡萄糖代謝調(diào)控中發(fā)揮重要作用，SAMC能降低由NAFLD引起的肝損傷，同時(shí)減少脂肪堆積和膠原蛋白形成[5]。由于沒有能證實(shí)NAFLD的藥理學(xué)治療依據(jù)，因此尋找飲食方法來預(yù)防、減輕或逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性，防止其進(jìn)展為脂肪性肝炎至關(guān)重要。由于胰島素抵抗、氧化應(yīng)激和炎癥參與NAFLD的發(fā)病機(jī)制，可以調(diào)節(jié)這些病理學(xué)的膳食補(bǔ)充劑用于輔助治療NAFLD[5]。

健康的生活方式是改善身體狀況的關(guān)鍵性因素，通過生活方式的干預(yù)對(duì)NAFLD 的有效性已經(jīng)得到了認(rèn)可[1]。事實(shí)上，一些減肥手術(shù)和藥物治療在短時(shí)間內(nèi)也能成功減重，但是從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，減肥手術(shù)使體質(zhì)量快速減輕可能會(huì)加重肝臟損害[9]。利用運(yùn)動(dòng)療法與膳食控制的結(jié)合相對(duì)于藥物治療來說更加經(jīng)濟(jì)、安全，患者堅(jiān)持聯(lián)合膳食控制和運(yùn)動(dòng)療法可更大程度地使體質(zhì)量減輕，并保持多年，有效防止體質(zhì)量反跳的現(xiàn)象出現(xiàn)[11]。更多的證據(jù)顯示，健康的生活方式不僅僅局限于體質(zhì)量減輕的微妙變化，還可以有效減少其他相關(guān)疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，治療其他的誘發(fā)病因[9]。所以，重視NAFLD的防治工作具有十分重要的意義。而關(guān)于NAFLD的臨床管理中，中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻力運(yùn)動(dòng)聯(lián)合膳食控制，成功的關(guān)鍵取決于長(zhǎng)期的堅(jiān)持和控制[16]。這對(duì)大部分的NAFLD患者也是一項(xiàng)巨大的考驗(yàn)，加強(qiáng)可持續(xù)性和依從性也是今后對(duì)NAFLD療法研究的重要領(lǐng)域，其臨床試驗(yàn)及運(yùn)動(dòng)實(shí)踐研究仍需要進(jìn)一步的深入。

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