酶抗氧化系統(tǒng)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)關(guān)系的研究進(jìn)展

苗繪，孫艷美，張萍萍，張攀，李亞麗(河北省人民醫(yī)院，石家莊050071)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)是指連續(xù)3次或3次以上妊娠未滿28周而終止妊娠。其原因復(fù)雜多樣，主要與黃體功能不全、染色體異常、內(nèi)分泌疾病及免疫功能異常等有關(guān)。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的氧化應(yīng)激(OS)同樣不利于生殖的發(fā)生發(fā)展，且與RSA存在不可忽視的關(guān)系[1～3]；同時(shí)，存在于體內(nèi)的抗氧化酶也在妊娠過程中發(fā)揮作用。本文將針對(duì)OS及體內(nèi)主要抗氧化酶與RSA的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 OS與RSA的關(guān)系

OS是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，過度的氧化反應(yīng)產(chǎn)生大量的有毒物質(zhì)不斷積累，超過自身抗氧化劑的清除能力，進(jìn)而對(duì)機(jī)體造成損傷的過程。生理?xiàng)l件下，體內(nèi)正常代謝可以產(chǎn)生一定量的活性氧自由基(ROS)，生理水平的ROS起著調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的重要作用，可作為第二信使參與許多細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，維持細(xì)胞在周圍環(huán)境中的穩(wěn)態(tài)[3～5]；然而，過量的ROS會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性作用。機(jī)體存在著特定的抗氧化防御系統(tǒng)，該系統(tǒng)中的抗氧化劑對(duì)ROS具有清除作用，可避免其過度產(chǎn)生而對(duì)機(jī)體造成不利影響。正常情況下，體內(nèi)氧化與抗氧化作用保持動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)機(jī)體受到有害刺激產(chǎn)生大量的ROS，超過抗氧化劑的清除能力時(shí)，則會(huì)發(fā)生過度氧化。過量的ROS可導(dǎo)致細(xì)胞DNA、脂質(zhì)及蛋白質(zhì)等體內(nèi)大分子物質(zhì)的損傷[6]，使細(xì)胞失去功能甚至死亡，導(dǎo)致衰老及多種疾病的發(fā)生。

由氧化與抗氧化作用失衡導(dǎo)致的OS在許多疾病中起著核心作用，包括某些生殖類疾病及妊娠并發(fā)癥，如子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征、RSA和子癇前期等[2～4]。當(dāng)OS在妊娠早期發(fā)育過早時(shí)，會(huì)損害胎盤發(fā)育或促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞變性，最終導(dǎo)致妊娠失敗[1,4]。Ishii等[7]通過建立Tet-mev-1條件的轉(zhuǎn)基因小鼠模型發(fā)現(xiàn)，其體內(nèi)發(fā)生的OS可導(dǎo)致細(xì)胞過度凋亡，進(jìn)而使胎鼠及新生小鼠因生長(zhǎng)發(fā)育受限而死亡；而繁殖的轉(zhuǎn)基因小鼠因有線粒體呼吸鏈功能的紊亂，從而增加了OS，表現(xiàn)出較低的生育能力，升高了流產(chǎn)率。因此認(rèn)為，慢性O(shè)S可引起RSA，影響女性生育能力、妊娠及分娩率，導(dǎo)致與年齡有關(guān)的女性不孕[7]。Yiyenoglu等[8]對(duì)30名在孕早期有RSA史的妊娠女性和30名健康妊娠女性進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)與正常妊娠女性相比，有RSA史的孕婦體內(nèi)氧化劑水平與OS指數(shù)明顯升高，血清總抗氧化能力明顯下降。該研究結(jié)果支持了OS在RSA發(fā)病機(jī)制中起核心作用的理論觀點(diǎn)。此外，OS對(duì)男性不育也有一定影響，其作為潛在的病理生理機(jī)制會(huì)損害精子形成和生育能力，產(chǎn)生過量的ROS使精子活力和運(yùn)動(dòng)能力下降，從而導(dǎo)致男性不育[1,9]。未來將有更多的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步闡明OS影響女性生殖能力的精確機(jī)制，并將有助于進(jìn)一步探索治療不孕癥的有效方法[1]。

2 酶抗氧化系統(tǒng)與RSA的關(guān)系

為防止體內(nèi)發(fā)生過度氧化，機(jī)體形成的抗氧化系統(tǒng)在維持氧化代謝平衡中發(fā)揮著關(guān)鍵作用?？寡趸到y(tǒng)可分為酶抗氧化系統(tǒng)和非酶抗氧化系統(tǒng)兩類，前者主要包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)、過氧化氫酶(CAT)、硫氧還蛋白過氧化物酶(TPx)等，后者主要包括麥角硫因、維生素C、維生素E、還原型谷胱甘肽(GSH)及某些微量元素等。酶抗氧化系統(tǒng)參與構(gòu)成氧化防御的防線，可拮抗體內(nèi)的氧化作用，預(yù)防OS的發(fā)生，進(jìn)而阻止RSA的發(fā)生發(fā)展。多項(xiàng)研究表明，酶抗氧化系統(tǒng)中包含的重要抗氧化酶的改變與RSA密切相關(guān)，其活性與水平的下降均不利于妊娠順利進(jìn)行。以下分別就幾種主要的抗氧化酶與RSA的相關(guān)性展開討論。

2.1 SOD SOD是體內(nèi)極為重要的抗氧化酶，且分布廣泛，具有強(qiáng)大的清除氧自由基的能力。正常生理?xiàng)l件下，體內(nèi)代謝過程產(chǎn)生的最常見的ROS是由分子氧通過增加一個(gè)電子而產(chǎn)生的超氧陰離子(SOA)，其可參與細(xì)胞內(nèi)外ROS形成和傳遞的起始步驟，是多種ROS的前體，在氧化反應(yīng)中起中介作用，因此認(rèn)為SOA生成的增加與隨之而來的OS可能是流產(chǎn)的重要因素[10]。需氧細(xì)胞的抗氧化防御開始于SOD抑制和消除SOA，并將其歧化為H2O2的過程，因此，SOD的活性被認(rèn)為是氧化防御的第一道防線，在抵抗氧化劑產(chǎn)生及OS中起著根本性的作用。

目前哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了三種不同形式的SOD：SOD1、SOD2、SOD3。SOD1和SOD3均以銅、鋅離子作為輔因子，且二者結(jié)構(gòu)相似，SOD2則是一種含有Mn的線粒體亞型[1]。研究發(fā)現(xiàn)，在血漿和全血中，RSA患者體內(nèi)的SOD1、SOD2等抗氧化劑的活性和水平均較正常妊娠與非妊娠女性顯著降低；而正常妊娠女性體內(nèi)，兩種標(biāo)志物的水平也較非妊娠女性呈現(xiàn)出了適度的減低趨勢(shì)[3,10]。Ghneim等[3,10]同時(shí)指出，銅、鋅、錳等金屬元素水平在RSA患者體內(nèi)也有明顯的下降，這可能構(gòu)成了SOD1、SOD2活性降低、SOA濃度增高和OS啟動(dòng)的主要原因，因此造成氧化損傷和流產(chǎn)。此外，Shekoohi等[11]對(duì)有反復(fù)流產(chǎn)史的夫婦進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，一部分于妊娠8周前發(fā)生的流產(chǎn)是由于產(chǎn)生了破壞的卵泡，而一定量的SOD不僅可以保證對(duì)排卵有益的ROS的適宜濃度，也可以保護(hù)卵母細(xì)胞免受OS的攻擊，避免可能因此導(dǎo)致的流產(chǎn)[12]。

酶的穩(wěn)定存在依賴于基因的正常表達(dá)，該過程的順利進(jìn)行是機(jī)體氧化還原代謝的基本保證。早期流產(chǎn)遺傳學(xué)的相關(guān)研究指出，染色體和亞顯微基因異常在大約一半的流產(chǎn)樣本中普遍存在[13]。目前的研究結(jié)果表明，編碼抗氧化酶標(biāo)記物的hsSOD1基因在RSA患者胎盤組織中的表達(dá)水平較正常妊娠女性明顯下調(diào)了近54%，而SOD1活性的減弱和其基因的低表達(dá)水平，可能是因RSA患者體內(nèi)不可控的ROS的產(chǎn)生導(dǎo)致酶和DNA損傷所造成的，進(jìn)而導(dǎo)致酶底物的蓄積和轉(zhuǎn)錄翻譯過程的下調(diào)，影響妊娠結(jié)局[10]。SOD2也稱MnSOD，編碼該抗氧化酶的基因作用于線粒體基質(zhì)，當(dāng)該酶發(fā)生突變或失去活性，線粒體和細(xì)胞核的DNA將受到嚴(yán)重破壞。在妊娠早期，萎縮性胚囊是流產(chǎn)最常見的原因之一，Moshtaghi等[14]通過研究發(fā)現(xiàn)，MnSOD基因的Val16Ala多態(tài)性與萎縮胚囊之間存在顯著關(guān)系，且通過對(duì)研究人群的統(tǒng)計(jì)分析得出，MnSOD多態(tài)性是產(chǎn)生萎縮性胚囊的女性的一個(gè)危險(xiǎn)因素，因此易導(dǎo)致妊娠止步于初期階段。

子宮胎盤組織中的OS和抗氧化能力的喪失在胎盤相關(guān)疾病和妊娠并發(fā)癥的發(fā)展中也起重要作用，胎盤被視為OS的一個(gè)關(guān)鍵來源，其表現(xiàn)出的低抗氧化酶活性，尤其是在孕早期，易使合體滋養(yǎng)層受到氧介導(dǎo)的損傷，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[10]。當(dāng)然，即使在正常妊娠中，胎盤的OS也會(huì)在妊娠10～12周發(fā)生，這決定著胎盤組織適應(yīng)新的氧環(huán)境[4]。Miyagami等[15]發(fā)現(xiàn)，在孕早期，胎盤中SOD基因的表達(dá)水平隨孕齡的增加而有所升高，因OS的出現(xiàn)及基因表達(dá)升高，體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)也會(huì)相應(yīng)增多，當(dāng)其抗氧化防御能力足夠強(qiáng)時(shí)，則可維持妊娠的正常進(jìn)行。有研究指出，RSA患者胎盤組織中SOD的活性和水平低于正常妊娠與非妊娠女性[3,10]。

2.2 GPx GPx是一類具有分解過氧化物功能的蛋白質(zhì)，是細(xì)胞內(nèi)外DNA的保護(hù)性內(nèi)源性抗氧化劑[16]。該酶以硒半胱氨酸為活性中心，利用谷胱甘肽的還原形式GSH作為H+的供體來降解過氧化物，以解除多種過氧化物的毒性作用，維護(hù)細(xì)胞正常的結(jié)構(gòu)和功能[1]。眾所周知，細(xì)胞循環(huán)利用谷胱甘肽的能力使氧化還原循環(huán)成為一種主要的抗氧化防御機(jī)制，該機(jī)制不僅可以維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和氧化還原平衡，還可以預(yù)防脂質(zhì)過氧化[3]。在此循環(huán)中，含硒的GPx利用谷胱甘肽作共同底物來分解H2O2和脂質(zhì)過氧化物，使它們還原成水并產(chǎn)生氧化型谷胱甘肽(GSSG)，隨即GSSG又經(jīng)谷胱甘肽還原酶的作用，利用NADPH作為電子供體轉(zhuǎn)變回GSH，因此體內(nèi)GSH/GSSG通常維持在較高水平，代表主要的細(xì)胞氧化還原的緩沖，并被視為細(xì)胞氧化還原環(huán)境的指標(biāo)[3,17]。Ghneim等[3]發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠和非妊娠女性相比，RSA患者體內(nèi)GPx水平及GSH/GSSG降低；且通過分析一系列公開的數(shù)據(jù)得出，RSA患者胎盤組織中GPx的基因表達(dá)水平也較正常妊娠女性下調(diào)50%。

迄今為止，在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的GPx主要包括8種(GPx1～8)，含硒的GPxs(GPx1～4和6)以及非含硒的GPxs(GPx5、7和8)均是生物環(huán)境中的關(guān)鍵因素，其作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了對(duì)氫過氧化物的解毒作用[18]。其中GPx4是一種強(qiáng)大的抗氧化硒蛋白，由于它具有抑制OS的重要功能，其水平的降低可能與子癇前期的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[19]。此外，GPx4還參與其他細(xì)胞功能，如男性生殖、細(xì)胞凋亡和通過調(diào)節(jié)白三烯生物合成與細(xì)胞因子信號(hào)通路而調(diào)節(jié)炎癥等[18,20]。Ingold等[21]研究指出，功能性GPx4的平衡表達(dá)是男性生育能力的先決條件，且含硒酶GPx4能防止磷脂氧化，是早期胚胎形成和細(xì)胞活力的關(guān)鍵。

作為酶蛋白活性中心的一部分，硒元素的缺乏在動(dòng)物研究和最近的一些人類研究中也被認(rèn)為與生殖失敗有關(guān)[22]。其水平在RSA患者體內(nèi)低于正常妊娠及非妊娠女性，同時(shí)硒缺乏可能是影響GPx活性下降的一個(gè)原因[3]。Wdowiak等[23]通過對(duì)妊娠期糖尿病女性的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期胰島素依賴型糖尿病也可影響抗氧化酶的活性，其中，GPx在妊娠期糖尿病孕婦血液及胎盤組織中的活性均高于正常妊娠女性。各個(gè)亞型的GPx在生物體內(nèi)功能強(qiáng)大，在抗氧化防御機(jī)制中發(fā)揮著不可替代的作用，為妊娠順利進(jìn)行提供必要的保障，但該酶與RSA的關(guān)系仍需大量研究來進(jìn)一步證實(shí)。

2.3 CAT 過氧化物酶是一種由滋養(yǎng)葉細(xì)胞表達(dá)的抗氧化蛋白家族，有證據(jù)表明這些蛋白質(zhì)表達(dá)下調(diào)與流產(chǎn)有關(guān)[24]。CAT作為其中的一種，在活性氧代謝中起著關(guān)鍵作用，因此近年來受到廣泛的關(guān)注[12]。該酶主要存在于各組織細(xì)胞的過氧化物酶體中，具有高代謝率，且有助于卵泡發(fā)育，在生殖反應(yīng)中至關(guān)重要[12,25]。其可作為一種保護(hù)因子，與GPx共同降解H2O2來維持ROS的平衡[3,12]。研究表明，該酶與SOD、GPx一樣，在RSA患者體內(nèi)水平降低；同時(shí)，GPx與CAT活性和水平下降將導(dǎo)致H2O2升高，從而使RSA患者血液和胎盤組織中產(chǎn)生OS[3]。Park等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠卵母細(xì)胞核中，CAT表達(dá)被抑制可以導(dǎo)致染色體錯(cuò)位及DNA損傷等染色體缺陷；且在小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂成熟的過程中，該酶已被證明具有保護(hù)基因組免受氧化損傷的功能。此外，長(zhǎng)時(shí)間暴露于高水平ROS的環(huán)境下，CAT的缺乏也是加速胸腺萎縮的潛在機(jī)制[27]。目前有關(guān)CAT等抗氧化酶的研究逐年增多，但其抗氧化表達(dá)的細(xì)節(jié)以及RSA患者抗氧化能力的生化和分子機(jī)制仍需大量研究闡明[3]。

2.4 TPx 除上述三種主要的抗氧化酶外，體內(nèi)還存在許多如TPx等防止過度氧化的酶蛋白。TPx是抗氧化防御的重要組成部分，對(duì)維持低水平的內(nèi)源性H2O2起重要作用，因此，可預(yù)防因OS產(chǎn)生而引起的RSA[28,29]。Hambarde等[28]研究發(fā)現(xiàn)，該酶不僅參與氧化損傷第一道防線的形成，而且在鱗翅目Sf9昆蟲細(xì)胞的抗輻射能力中也起著重要作用，尤其是在抗輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡方面。此外，TPx也被廣泛應(yīng)用于寄生蟲病的診斷[30]，但目前RSA患者體內(nèi)該酶的表達(dá)與活性的相關(guān)研究仍為少數(shù)，尚需依賴大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步揭示與推進(jìn)。

綜上所述，OS不利于妊娠的正常進(jìn)行，體內(nèi)多種抗氧化酶構(gòu)成的酶抗氧化系統(tǒng)是妊娠期的基本保障，該系統(tǒng)內(nèi)主要抗氧化酶的活性或水平的改變，均可能對(duì)妊娠造成不利影響。妊娠的過程對(duì)于母體與胚胎而言均是一種挑戰(zhàn)，且該過程需要二者不斷地相互適應(yīng)。但在此期間，母體對(duì)自身與外界的各種刺激均處于敏感狀態(tài)，一旦發(fā)生抗氧化能力的減弱，將不利于胚胎組織細(xì)胞正常分化發(fā)育，并破壞母胎間的平衡，難以維持正常妊娠所需的內(nèi)環(huán)境，因此易造成妊娠失敗。反復(fù)妊娠失敗使育齡女性的身心遭受巨大損害，而其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制給臨床治療方案的選擇也帶來諸多困難。目前，越來越多的實(shí)驗(yàn)研究證明酶抗氧化系統(tǒng)在對(duì)抗OS關(guān)聯(lián)的反復(fù)流產(chǎn)中扮演重要角色，其建立起的抗氧化防線對(duì)保護(hù)胚胎免受過度氧化的刺激起著關(guān)鍵作用，但由于體內(nèi)抗氧化酶存在多個(gè)亞型，各亞型的含量及分布不盡相同，作用各異，從而難以全面揭露其與RSA有關(guān)的作用機(jī)制。因此，尚需大量的針對(duì)性研究進(jìn)一步證明不同的抗氧化酶與RSA間存在的關(guān)系，為臨床提供更精準(zhǔn)的依據(jù)。

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