血漿ox-LDL與急性缺血性腦卒中合并頸動(dòng)脈斑塊患者預(yù)后的關(guān)系

王春陽(yáng)，李艷玲，戴麗葉，楊光，王翠蘭，楊斌，石秋艷(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北唐山063000；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院)

動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性腦血管病及冠狀動(dòng)脈疾病的重要病因。氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)是與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病相關(guān)的生物標(biāo)志物[1]，其通過(guò)促進(jìn)動(dòng)脈壁中的炎癥反應(yīng)及脂質(zhì)沉積等，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，是許多急性或慢性炎癥性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。研究表明，ox-LDL是冠狀動(dòng)脈疾病患病風(fēng)險(xiǎn)增加的影響因素[3]。冠狀動(dòng)脈與腦血管動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理機(jī)制相似。動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成在缺血性腦卒中的預(yù)后中起重要作用[4]，而ox-LDL是否與缺血性卒中患者的預(yù)后相關(guān)尚未得到證實(shí)。本研究是一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究，旨在探討血漿ox-LDL對(duì)急性缺血性腦卒中合并頸動(dòng)脈斑塊患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對(duì)象選自急性缺血性卒中患者氧化應(yīng)激研究(SOS-Stroke)[5]，其包括2014年1～10月全國(guó)43個(gè)指定醫(yī)院連續(xù)入選的4 164例腦卒中患者。腦卒中的初步診斷根據(jù)患者臨床表現(xiàn)并結(jié)合頭顱CT或MRI影像資料，頸動(dòng)脈超聲檢查明確是否合并頸動(dòng)脈斑塊。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲；經(jīng)CT或MRI檢查證實(shí)為急性缺血性卒中；初次卒中至診斷時(shí)間<1周；患者或授權(quán)親屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)CT或MRI檢查證實(shí)有出血性或非缺血性腦血管疾??；短暫性腦缺血發(fā)作；醫(yī)源性中風(fēng)。最終納入研究2 188例，男1 449例、女739例，年齡(65.15±11.12)歲，體質(zhì)量指數(shù)24.22 kg/m2，有吸煙史291例、有飲酒史183例，收縮壓(149.25±22.16)mmHg、舒張壓(85.76±12.73)mmHg，空腹血糖(6.54±2.82)mmol/L，入院美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分2～7分、平均4分，TC(4.66±1.48)mmol/L、TG(1.74±1.28)mmol/L、HDL-C(1.17±0.40)mmol/L、LDL-C(2.90±1.47)mmol/L，既往有糖尿病史520例、高血壓病史1 497例、血脂異常病史254例、心房顫動(dòng)病史110例、腦卒中病史534例，依據(jù)急性中風(fēng)治療組織10172試驗(yàn)分型標(biāo)準(zhǔn)[6]分為大動(dòng)脈粥樣硬化型(LAA)1 297例、心源性栓塞型(CE)112例、小動(dòng)脈閉塞型(SAO)685例、其他病因型(SOE)及原因不明型(SUE)40例。

1.2 血漿ox-LDL檢測(cè) 入院后次日清晨抽取研究對(duì)象空腹肘前靜脈血，樣本收集后離心，2 000 g持續(xù)離心5 min，將上清血漿樣品在-80 ℃轉(zhuǎn)移到聚丙烯管，從43家指定醫(yī)院運(yùn)往北京，在北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科實(shí)驗(yàn)室(免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室)用ELISA試劑盒(RapidBio Laboratory)[7]檢測(cè)血漿ox-LDL水平，計(jì)算血漿ox-LDL四分位數(shù)水平。

1.3 預(yù)后評(píng)價(jià) 受試者納入SOS-Stroke研究12個(gè)月，由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)生采用標(biāo)準(zhǔn)化隨訪表，與患者進(jìn)行面對(duì)面訪問(wèn)或電話隨訪。用改良Rankin量表對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)，改良Rankin量表評(píng)分3～6分為預(yù)后不良。

2 結(jié)果

2.1 ox-LDL水平與預(yù)后不良關(guān)系的多因素分析 2 188例患者的血漿ox-LDL水平為(566.1±206.9)μg/L。血漿ox-LDL水平四分位數(shù)1(Q1)<475.8 μg/L，四分位數(shù)2(Q2)476.4～624.2 μg/L，四分位數(shù)3(Q3)625.0～697.1 μg/L，四分位數(shù)4(Q4)≥698.1 μg/L。具有高ox-LDL水平(Q4)患者腦卒中后的不良結(jié)局較低四分位數(shù)風(fēng)險(xiǎn)高。調(diào)整潛在的混雜因素(年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史、收縮壓、舒張壓和降脂藥物)，Q2、Q3和Q4亞組的比值比分別為1.58(95%CI1.14～2.20)、1.58(95%CI1.14～2.19)和1.89(95%CI1.36～2.61)。Ox-LDL水平每升高10個(gè)單位，預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)增加15.69%。見(jiàn)表1。

表1 血漿ox-LDL四分位數(shù)水平與預(yù)后不良關(guān)系的多因素分析

注:模型1未經(jīng)調(diào)整;模型2調(diào)整年齡和性別;模型3調(diào)整年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、糖尿病史、高血壓病史、高脂血癥史、房顫史、中風(fēng)史、NIHSS評(píng)分;模型4調(diào)整模型3中的變量及TC、TG、LDL-C、HDL-C和降脂藥物。

2.2 血漿ox-LDL四分位數(shù)水平對(duì)不同類型腦卒中預(yù)后的影響 血漿ox-LDL水平對(duì)LAA型、SAO型腦卒中不良結(jié)局有影響(P均<0.05)，對(duì)其他類型腦卒中無(wú)明顯影響(P均>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 血漿ox-LDL四分位數(shù)水平對(duì)不同類型腦卒中預(yù)后的影響

3 討論

Ox-LDL水平與腦卒中預(yù)后相關(guān)的機(jī)制尚不清楚。Ox-LDL是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中特有的成分，腦動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成是缺血性腦卒中的主要發(fā)生機(jī)制。腦缺血早期由于腦組織缺血缺氧，免疫系統(tǒng)產(chǎn)生大量抗原，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，大量氧自由基氧化修飾LDL-C成為ox-LDL。Guldiken等[8]發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中患者血漿ox-LDL水平升高。Tsai等[9]證實(shí)，缺血性腦卒中發(fā)生后氧化應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)行性加重，并進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)損傷。ox-LDL是急性缺血性腦卒中后3個(gè)月預(yù)后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)[10]。大量的ox-LDL對(duì)動(dòng)脈壁的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞具有高度細(xì)胞毒作用，能夠破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)促進(jìn)血小板聚集及增加單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，進(jìn)一步加重血管壁的損傷，參與腦卒中的發(fā)病并影響預(yù)后[11]。以上研究均證實(shí)ox-LDL是急性缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的影響因素。

本研究用SOS-Stroke中的數(shù)據(jù)，分析合并頸動(dòng)脈斑塊的急性缺血性腦卒中患者入院時(shí)血漿ox-LDL水平與1年后患者預(yù)后不良的關(guān)系。結(jié)果顯示，具有高ox-LDL水平患者腦卒中后的不良結(jié)局較低四分位數(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，Ox-LDL水平每升高10個(gè)單位，預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)增加15.69%。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，ox-LDL水平對(duì)LAA型、SAO型腦卒中不良結(jié)局有影響，對(duì)其他類型腦卒中無(wú)明顯影響。這可能與不同亞型腦卒中的發(fā)病機(jī)制不同有關(guān)。LAA型腦卒中的主要發(fā)病機(jī)制為動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成。ox-LDL不僅是動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物，其水平變化還反映了動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度。SAO型腦卒中的發(fā)病機(jī)制可能為內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和氧化應(yīng)激反應(yīng)促進(jìn)小動(dòng)脈脂質(zhì)透明變性或纖維蛋白樣壞死，導(dǎo)致顱內(nèi)遠(yuǎn)端分支血管的動(dòng)脈粥樣硬化。

綜上所述，血漿ox-LDL是合并頸動(dòng)脈斑塊的急性缺血性腦卒中患者1年預(yù)后不良的影響因素，尤其對(duì)LAA型、SAO型腦卒中不良結(jié)局有影響。本研究也存在不足，僅記錄患者入院時(shí)血漿ox-LDL水平，缺少隨訪期間對(duì)血漿ox-LDL水平的記錄，無(wú)法評(píng)估血漿ox-LDL水平變化對(duì)腦卒中預(yù)后的影響。

參考文獻(xiàn)：

[1] Yoshida H, Kisugi R. Mechanisms of LDL oxidation[J]. Clin Chim Acta, 2010,411(23):1875-1882.

[2] Moon GJ, Kim SJ, Cho YH, et al. Antioxidant effects of statins in patients with atherosclerotic cerebrovascular disease[J]. J Clin Neurol, 2014,10(2):140-147.

[3] Trpkovic A, Resanovic I, Stanimirovic J, et al. Oxidized low-density lipoprotein as a biomarker of cardiovascular diseases[J]. Crit Rev Clin Lab Sci, 2014,52(2):1-16.

[4] Shaw P X. Oxidized Phospholipids, Lp(a) Lipoprotein, and Coronary Artery Disease - NEJM[J]. N Engl J Med, 2005,353(1):46-57.

[5] Huang H, Ma R, Liu D, et al. Oxidized low-density lipoprotein cholesterol and the ratio in the diagnosis and evaluation of therapeutic effect in patients with coronary artery disease[J]. Dis Markers, 2012,33(6):295-302.

[6] Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment[J]. Stroke, 1993,24(1):35-41.

[7] Harmon ME, Campen MJ, Miller C, et al. Associations of circulating oxidized LDL and conventional biomarkers of cardiovascular disease in a cross-sectional study of the Navajo population[J]. PLoS One, 2016,11(3):e0143102.

[8] Guldiken B, Guldiken S, Turgut B, et al. The roles of oxidized low-density lipoprotein and interleukin-6 levels in acute atherothrombotic and lacunar ischemic stroke[J]. Angiology, 2008,59(2):224-229.

[9] Tsai NW, Chang YT, Huang CR,et al. Association between oxidative stress and outcome in different subtypes of acute ischemic stroke[J]. Biomed Research Int, 2014,2014:1-7.

[10] Tsai NW, Lee LH, Huang CR, et al. Statin therapy reduces oxidized low density lipoprotein level, a risk factor for stroke outcome[J]. Crit Care, 2014,18(1):R16.

[11] Daub K, Seizer P, Stellos K, et al. Oxidized LDL-activated platelets induce vascular inflammation.[J]. Semin Thromb Hemost, 2010, 36(2):146-156.