代謝綜合征患者血漿顆粒蛋白前體水平變化及意義

胡振平，伍芳，許輝，張敏，于靜，葉茂(恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院，湖北恩施445000)

代謝綜合征(MS)是指多種心腦血管代謝因素在個體內(nèi)聚集，其并發(fā)2型糖尿病及心腦血管疾病的風險是非MS的數(shù)倍。目前一般認為中心性肥胖及胰島素抵抗是MS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。脂肪組織中多種細胞因子分泌失調(diào)及炎性因子導致的長期慢性低度炎癥狀態(tài)與胰島素抵抗緊密相關(guān)，且廣泛參與MS發(fā)生的病理生理過程。因此脂肪因子有可能成為防治MS的靶點。顆粒蛋白前體(PGRN)是一種促炎脂肪因子，其主要通過調(diào)節(jié)白細胞介素6(IL-6)而導致胰島素抵抗[1]。目前有關(guān)血漿PGRN與MS發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究尚少，本研究對此做了探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1～10月本院內(nèi)分泌科門診就診患者及體檢中心體檢者146例，均至少有1項基于中國人群研究證據(jù)制定的MS診斷標準界定的代謝危險組分。MS診斷標準：男性腰圍(WC)>90 cm、女性WC>85 cm；甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L；高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.04 mmol/L；血壓≥130/85 mm Hg和(或)已確診為高血壓并治療者；空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L或餐后2 h血糖(2 h PG)≥7.8 mmol/L及(或)已確診為糖尿病并治療者。至少符合上述標準3項即診斷為MS。排除標準：心腦血管疾病(包括心力衰竭、冠心病、心臟血管重建、腦卒中等)病史；2型糖尿病病史或經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗確診2型糖尿病、持續(xù)高血壓≥160/100 mmHg；急慢性炎癥性疾??；正接受全身性糖皮質(zhì)激素治療；近3個月內(nèi)服用調(diào)脂、降壓藥物；肝腎功能嚴重受損；長期吸煙及大量飲酒；孕婦。最終118例納入本研究，依據(jù)上述中國MS診斷標準將受試者分為非MS組63例、MS組55例。非MS組男26例、女37例，年齡(55.47±9.21)歲；MS組男24例、女31例，年齡(56.14±7.94)歲。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，兩組均簽署知情同意書。

1.2 PGRN及其他指標檢測 采用統(tǒng)一的測量工具測量兩組身高、體質(zhì)量、WC、血壓，并計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。采集兩組空腹(禁食12 h、禁飲8 h)靜脈血，用酶聯(lián)免疫吸附法測定PGRN及IL-6，用全自動生化儀分析檢測血脂、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血肌酐，氧化酶法檢測FPG、化學發(fā)光法檢測空腹胰島素(FINS)，氧化酶法測定2 hPG。計算穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5，HOMA-β=20×FINS/FPG-3.5。

2 結(jié)果

2.1 兩組相關(guān)指標比較 MS組WC(91.87±8.22)cm、BMI(26.71±2.84)kg/m2、SBP(131.82±12.50)mmHg、DBP(81.92±11.04)mmHg、FPG(5.64±0.81)mmol/L、2 h PG(7.75±1.69)mmol/L、FINS(8.73±3.86)mU/L、HOMA-IR 2.31±1.16、HOMA-β 72.15±31.02、ALT(23.26±12.65)U/L、AST(18.79±8.62)U/L、TG(1.83±0.80)mmol/L、HDL-C(1.03±0.24)mmol/L、TC(4.41±1.00)mmol/L、LDL-C(2.63±0.73)mmol/L、IL-6(4.61±1.79)pg/mL、血肌酐(70.32±9.36)μmol/L。非MS組WC(82.32±7.96)cm、BMI(23.92±2.03)kg/m2、SBP(122.39±9.84)mmHg、DBP(80.68±7.89)mmHg、FPG(5.02±0.63)mmol/L、2 h PG為(6.81±0.98)mmol/L、FINS(5.62±2.47)mU/L、HOMA-IR 1.58±0.71、HOMA-β 91.49±40.11、ALT(17.37±8.38)U/L、AST(13.74±6.94)U/L、TG(1.26±0.49)mmol/L、HDL-C(1.27±0.31)mmol/L、TC(4.34±0.93)mmol/L、LDL-C(2.51±0.68)mmol/L、IL-6(2.77±1.45)pg/mL、血肌酐(65.21±7.15)μmol/L。MS組WC、BMI、SBP、FPG、2 h PG、FINS、HOMA-IR、ALT、AST、TG、IL-6高于非MS組(P均<0.05)，而HOMA-β、HDL-C低于非MS組(P均<0.05)；兩組其他指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。

2.2 兩組血漿PGRN水平比較 非MS組血漿PGRN水平為(176.43±48.24)ng/mL，MS組為(202.31±54.69)ng/mL，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。MS組中含3～4個組分者血漿PGRN水平為(191.73±60.36)ng/mL，含5個組分者為(212.89±32.59)ng/mL，二者比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 MS組血漿PGRN與各參數(shù)的相關(guān)性 MS組血漿PGRN與BMI、WC、FPG、2 h PG、FINS、HOMA-IR、ALT、IL-6呈正相關(guān)(r分別為0.328、0.254、0.201、0.117、0.185、0.394、0.199、0.273，P均<0.05)，與HOMA-β呈負相關(guān)(r=-0.179,P<0.05)。

2.4 PGRN與MS的關(guān)系 以血漿PGRN水平為因變量進行多元逐步回歸分析顯示，BMI、HOMA-IR及IL-6是PGRN獨立相關(guān)因素(β=7.463，18.517，1.203，P均<0.05)。二分類變量邏輯回歸分析顯示，校正后PGRN是MS發(fā)病的影響因素(OR=1.051，P<0.05)。

3 討論

PGRN是一種分泌型蛋白，在機體的皮膚、胃腸道、脂肪等多種組織中均有表達。對于PGRN的認識，既往研究集中于其在組織修復(fù)、胚胎發(fā)育、腫瘤發(fā)生、炎癥應(yīng)答及神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的調(diào)節(jié)作用。2009年Youn等[2]第1次報道了PGRN在肥胖及2型糖尿病個體中表達升高；而Matsubara等[1]首次利用多種蛋白質(zhì)組學方法鑒定出PGRN是一種促炎脂肪因子，從此開啟了PGRN在代謝領(lǐng)域的研究。本研究剔除2型糖尿病患者，因有2型糖尿病病史者很大程度上有降糖藥物服用史，將其排除避免了藥物干擾；另外，已有研究證明2型糖尿病患者PGRN呈高表達。本研究主要檢測PGRN在非糖尿病MS人群中的表達，并探討其與肥胖、炎癥、胰島素抵抗及MS患病風險的關(guān)系。

中心性肥胖是MS發(fā)病的中心環(huán)節(jié)之一，已有多項研究發(fā)現(xiàn)PGRN與肥胖密切相關(guān)。PGRN廣泛表達于機體多種組織及細胞，但在脂肪組織尤其是內(nèi)臟脂肪組織中含量豐富。高脂喂養(yǎng)的小鼠脂肪組織的脂肪細胞及基質(zhì)細胞中PGRN的蛋白表達水平比普通飲食喂養(yǎng)的小鼠明顯升高，而PGRN基因敲除小鼠在喂養(yǎng)高脂飲食后則體質(zhì)量未見增加[1]。肥胖與正常體質(zhì)量人群血PGRN水平比較，中心性肥胖者最高，而外周性肥胖者次之，正常體質(zhì)量者最低[2]。相反，通過飲食控制或體育鍛煉減輕體質(zhì)量，PGRN分泌減少，血PGRN水平降低[3]。本研究也發(fā)現(xiàn)PGRN與BMI、WC呈明顯正相關(guān)，且BMI是PGRN的獨立影響因素。這提示體內(nèi)脂肪組織聚集量越大，其PGRN分泌越多，增加的促炎脂肪因子可能會打破組織內(nèi)抗炎與促炎狀態(tài)的平衡，從而導致一系列代謝紊亂發(fā)生。

雖然MS發(fā)病機制并不十分清楚，但胰島素抵抗是MS各個危險因素聚集的重要鏈接點已成共識。Matsubara等[1]的動物研究發(fā)現(xiàn)，PGRN與胰島素抵抗有直接關(guān)聯(lián)，觀察到向小鼠體內(nèi)注射重組鼠PGRN，則空腹胰島素水平逐漸升高，葡萄糖耐量曲線上移，出現(xiàn)胰島素抵抗。而肥胖小鼠接受胰島素增敏劑吡格列酮干預(yù)后脂肪組織中過氧化物酶體增殖物激活受體γ激活，胰島素抵抗改善。有研究認為炎癥可能是介導PGRN形成胰島素抵抗的重要機制。PGRN誘導大量巨噬細胞向脂肪組織聚集，大量募集的巨噬細胞可能多向促炎型細胞轉(zhuǎn)化，生成促炎因子誘發(fā)胰島素抵抗[2]。其中研究已經(jīng)證實，PGRN能促進脂肪組織IL-6的釋放，通過Janus蛋白酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)化蛋白信號通路，進一步增加細胞因子信號轉(zhuǎn)導負調(diào)控因子3(SOCS3)的表達，而SOCS3的表達可直接引起胰島素受體底物1(IRS-1)蛋白酶體降解，破壞IRS-1的酪氨酸磷酸化，最終導致胰島素抵抗[1]。有研究表明PERK-eIF2a激發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是PGRN引起胰島素抵抗的重要途徑[4]。本研究中MS患者HOMA-IR、IL-6明顯高于非MS人群，說明該MS人群中胰島素抵抗及慢性炎癥程度更重，且發(fā)現(xiàn)PGRN與IL-6、胰島素抵抗獨立相關(guān)。這提示在人體內(nèi)PGRN、炎癥及胰島素抵抗存在內(nèi)在的聯(lián)系，但其具體病理生理過程仍有待繼續(xù)探究。另外研究也發(fā)現(xiàn)，PGRN與HOMA-β負相關(guān)，提示PGRN也可能影響胰島細胞功能。PGRN可能正是基于對胰島素抵抗及胰島功能的影響而導致糖代謝的紊亂。PGRN在非酒精性脂肪肝患者或合并肝功能異?；颊咧斜磉_明顯升高[5,6]。非MS人群中PGRN是血管內(nèi)膜中層厚度的獨立危險因素[7]。PGRN能促進脂肪組織IL-6的表達釋放，而升高的IL-6可以直接刺激脂肪酸的分解，增加甘油三酯在肝臟的沉積，血脂水平升高[8]。上述研究說明PGRN可能參與了脂代謝過程。本研究發(fā)現(xiàn)PGRN與ALT正相關(guān)，但與血脂指標并無關(guān)聯(lián)。這可能與血脂指標與PGRN在血循環(huán)中的改變并不同步有關(guān)。

肥胖、炎癥、胰島素抵抗是影響脂肪組織及血PGRN表達量的重要因素。同時有研究也表明，血PGRN主要通過腎臟排泄，其血漿含量隨著腎功能的惡化而逐漸升高[9,10]。本研究患者腎功能均正常，故基本可排除腎臟損害對血漿PGRN水平的影響。本研究發(fā)現(xiàn)相比非MS人群，MS患者血漿PGRN水平升高，且隨著MS組分的增多而逐漸升高。這提示血漿PGRN水平高低一定程度反映了心血管危險因素集結(jié)的嚴重程度。再者本研究通過邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)在校正多項指標后PGRN仍然與MS的患病風險有關(guān)，即PGRN水平升高，MS患病的風險增大，提示PGRN有望成為預(yù)測MS發(fā)生的標志物。

總之，以中國MS診斷標準選取的人群為研究對象，發(fā)現(xiàn)PGRN水平在MS患者中明顯升高，PGRN與BMI、胰島素抵抗及IL-6獨立相關(guān)，且PGRN升高預(yù)示MS患病風險增大。這表明PGRN可能參與了胰島素抵抗、MS的病理生理過程。但本研究仍有不足之處。本研究為人群的橫斷面研究，無法闡明PGRN與MS的明確因果關(guān)系；入組樣本較少，不能全面反映PGRN與MS及其各代謝指標的關(guān)系；雖然本研究在納入研究人群時采用了嚴格的排除標準，但并未排除運動、體能鍛煉及飲食控制等因素對PGRN潛在的影響。

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