腹腔鏡直、乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)中保留雷替曲塞腹腔化療的耐受性及安全性

朱群山,王 昊,鄭廣萬(wàn),陳 平,王霏宇,吳 正

(1.揚(yáng)州市江都人民醫(yī)院 普外科,江蘇 揚(yáng)州 225200；2.江蘇省蘇北人民醫(yī)院 普外科,江蘇 揚(yáng)州 225200)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率逐年上升。當(dāng)前進(jìn)展期結(jié)直腸癌主要采取以根治性手術(shù)輔以靜脈全身化療的綜合性治療，但仍有較多患者發(fā)生術(shù)后局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。腫瘤術(shù)后亞臨床殘留直接影響腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)期生存率，CRC最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式是術(shù)后腹膜種植轉(zhuǎn)移，而術(shù)中腹腔保留化療藥物用于預(yù)防和治療CRC腹膜種植轉(zhuǎn)移得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的逐步重視。腹腔化療(intraperitoneal chemotherapy)具有獨(dú)特藥物代謝動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，腹腔藥物濃度高，而血漿-腹膜屏障(peritoneal-plasma barrier)致血藥濃度相對(duì)較低，臨床耐受性及安全性較高。雷替曲塞(Raltitrexed)是一種胸腺合成酶抑制劑，被細(xì)胞主動(dòng)攝取后很快被代謝為一系列聚谷氨酸，具有更強(qiáng)抑制胸腺合成酶作用，繼而抑制細(xì)胞DNA的合成，且能潴留在細(xì)胞內(nèi)，長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮抑制作用[2]。雷替曲塞療效與5-氟尿嘧啶作用相似，但雷替曲塞的副反應(yīng)發(fā)生率低，研究證實(shí)以雷替曲塞為主的腹腔給藥，或腹腔和(或)靜脈給藥可改善晚期結(jié)直腸癌患者生存質(zhì)量，提高5年生存率[3-4]?，F(xiàn)對(duì)其腹腔化療的耐受性及安全性進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2012年1月～2016年12月收治的直、乙狀結(jié)腸癌患者68例。術(shù)前經(jīng)病理學(xué)確診，根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟TMN分期系統(tǒng)(2010年第7版)行臨床TMN分期(TMNⅡ、Ⅲ)。術(shù)前評(píng)估能夠完成腹腔鏡下根治手術(shù)，無(wú)同時(shí)性肝、肺、骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)。術(shù)前未接受過(guò)新輔助放化療，KPS評(píng)分≥80分，術(shù)前血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖檢查無(wú)明顯異常，無(wú)嚴(yán)重心肺基礎(chǔ)疾病，能耐受化療。男41例，女27例；年齡35～77歲，中位年齡66歲。隨機(jī)分為2組，A組31例：術(shù)中創(chuàng)面雷替曲塞噴灑并術(shù)后盆腔保留化療6 h；B組37 例：術(shù)中熱蒸餾水手術(shù)創(chuàng)面沖洗并保留6 h。2組臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)前均簽署化療知情同意書(shū)。

1.2 方法 2組患者均采用氣管插管靜脈麻醉，取膀胱截石位。腹腔鏡操作步驟如下：臍部下1～2 cm處切開(kāi)，建立二氧化碳?xì)飧?，氣腹壓力約13 mmHg，探查臟器轉(zhuǎn)移及腫瘤種植灶，超聲刀游離乙狀結(jié)腸、直腸系膜，廓清腸系膜下動(dòng)脈根部淋巴結(jié)(No.253)，距腫瘤遠(yuǎn)端2～5 cm用直線切割閉合器(Endo-GIA)切斷腸管。取下腹部正中切口，長(zhǎng)約5 cm，保護(hù)切口，移除手術(shù)標(biāo)本，近端腸管置入吻合器抵釘座，重建氣腹。創(chuàng)面徹底止血，生理鹽水沖洗腹腔后吸凈。A組：雷替曲塞4 mg(注射用雷替曲塞2 mg/瓶)予生理鹽水200 mL(43 ℃)稀釋后噴灑游離創(chuàng)面，并保留(43 ℃液體可提高細(xì)胞膜的通透性,增加惡性腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的攝取量,更多的藥物能夠進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi),提高療效[5])。行直腸-結(jié)腸端端吻合，自肛門(mén)注入空氣100 mL未見(jiàn)吻合口空氣溢出(我們稱(chēng)此操作為補(bǔ)胎試驗(yàn))。骶前置雙套管一根自右側(cè)腹壁Trocar孔引出，術(shù)后2 h常規(guī)短暫開(kāi)放骶前引流管10～30 min不等，觀察引流液性狀，排除術(shù)后腹腔出血，繼續(xù)夾閉骶前引流管至術(shù)后6 h。B組：重建氣腹后以43 ℃蒸餾水沖洗腹盆腔創(chuàng)面，并于盆腔保留，余方法同A組。術(shù)后監(jiān)測(cè)體溫，術(shù)后第3天行骶前引流液常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)了解腹腔感染情況，術(shù)后第7天復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、免疫細(xì)胞活性。術(shù)后密切觀察患者消化道反應(yīng)及腹部癥狀、體征等。術(shù)后第2天下床活動(dòng)，術(shù)后24 h預(yù)防性低分子肝素鈉抗凝治療。

2 結(jié)果

2.1 圍手術(shù)期消化道癥狀及并發(fā)癥發(fā)生情況比較 2組均無(wú)死亡病例，未發(fā)生腹腔感染；A組圍手術(shù)期惡心嘔吐、腹脹、腹瀉發(fā)生率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，經(jīng)對(duì)癥處理后患者臨床癥狀很快緩解；2組腹痛發(fā)生率、術(shù)后切口感染、包裹性積液、腸梗阻、吻合口瘺發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后出現(xiàn)3例吻合口瘺，A組2例，B組1例，予保留骶前雙套管引流，甲硝唑、生理鹽水低壓沖洗，未再次手術(shù)。術(shù)后切口感染加強(qiáng)換藥后痊愈。腸梗阻發(fā)生在術(shù)后7～10日，對(duì)癥處理后緩解。A組1例術(shù)后出現(xiàn)包裹性積液，表現(xiàn)為下腹部隱痛不適，無(wú)發(fā)熱及腸梗阻表現(xiàn)未予特殊處理(見(jiàn)表1)。

表1 2組圍手術(shù)期消化道癥狀及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況

分組A組(n=31)B組(n=37)χ2P惡心嘔吐是825．600．02否2335腹痛是640．980．32否2533腹脹是1484．270．04否1729腹瀉是935．080．02否2234腹腔感染是000．020．90否3137切口感染是240．400．53否2933包裹性積液是101．210．27否3037腸梗阻是210．560．45否2936吻合口瘺是210．560．45否2936死亡是000．020．90否3137

2.2 術(shù)后自主排尿時(shí)間、骶前引流管拔除時(shí)間及腸蠕動(dòng)恢復(fù)時(shí)間比較 2組患者術(shù)中常規(guī)留置骶前雙套管引流，除3例出現(xiàn)術(shù)后吻合口瘺留置骶前雙套管沖洗引流外，2組術(shù)后雙套管拔除時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊咝g(shù)中均留置尿管，術(shù)后常規(guī)口服坦洛新緩釋膠囊(改善尿道、膀胱頸平滑肌功能)，2組術(shù)后自主排尿時(shí)間、腸蠕動(dòng)恢復(fù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表2)。

2.3 術(shù)后肝腎功能白細(xì)胞計(jì)數(shù)及細(xì)胞免疫功能比較 2組患者手術(shù)前1周內(nèi)、術(shù)后第7天肝腎功能、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及細(xì)胞免疫功能比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組術(shù)前與術(shù)后肝腎功能、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及細(xì)胞免疫功能指標(biāo)的差值比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表2 2組術(shù)后自主排尿時(shí)間、骶前引流管拔除時(shí)間及腸蠕動(dòng)恢復(fù)時(shí)間比較

自主排尿時(shí)間/d骶前引流管拔除時(shí)間/d腸蠕動(dòng)恢復(fù)時(shí)間/dA組2．9±0．95．2±2．13．2±1．4B組3．1±1．14．7±1．92．7±0．9t0．81011．03021．7788P0．42080．30670．0799

表3 術(shù)前術(shù)后肝腎功能白細(xì)胞計(jì)數(shù)及免疫指標(biāo)比較

指標(biāo)組別術(shù)前1周術(shù)后第7天 d±sd配對(duì)tP肝功能ALT/(U/L)A組(n=31)19．11±8．2621．23±9．403．14±1．1315．470．00B組(n=37)15．84±10．0118．47±7．692．79±1．1414．890．00t1．27P0．21AST/(U/L)A組(n=31)18．99±6．7120．72±8．791．27±0．977．290．00B組(n=37)16．99±9．1219．14±7．881．18±1．126．410．00t0．36P0．72腎功能BUN/(mmol/L)A組(n=31)4．96±1．565．29±2．472．03±1．5215．470．00B組(n=37)5．27±1．706．01±2．761．37±1．515．520．00t1．79P0．08Cr/(μmol/L)A組(n=31)66．19±15．2165．46±16．290．790．4110．730．00B組(n=37)61．39±27．4870．30±23．120．77±0．489．760．00t0．19P0．85血常規(guī)WBC/(×109/L)A組(n=31)5．78±2．114．91±2．540．78±0．3114．010．00B組(n=37)6．11±1．987．24±2．230．66±0．458．920．00t1．30P0．20免疫指標(biāo)CD3+/%A組(n=31)49．19±3．9944．31±3．172．85±1．5210．440．00B組(n=37)52．11±4．9847．23±5．762．01±1．587．740．00t2．23P0．06CD4+/%A組(n=31)42．25±6．2730．28±4．113．25±2．776．530．00B組(n=37)38．89±6．5326．11±5．462．89±2．536．950．00t0．56P0．58CD8+/%A組(n=31)31．27±3．9726．90±4．133．17±3．045．810．00B組(n=37)26．55±3．7921．38±4．652．54±2．795．540．00t0．88P0．38NK/%A組(n=31)22．79±1．9910．89±2．145．77±4．267．540．00B組(n=37)21．53±3．6612．31±2．114．53±3．517．850．00t1．29P0．20

3 討論

直、乙狀結(jié)腸癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤,多數(shù)患者首診已達(dá)中晚期，易出現(xiàn)腹膜種植轉(zhuǎn)移，僅通過(guò)手術(shù)并不能徹底消除腹腔內(nèi)微小種植病灶，因此預(yù)防腹膜種植轉(zhuǎn)移對(duì)改善CRC患者的預(yù)后，提高5年生存率極具臨床意義。CRC浸潤(rùn)一旦突破腸壁漿膜,腹腔灌洗脫落細(xì)胞學(xué)檢查往往呈陽(yáng)性,即使術(shù)中擴(kuò)大淋巴結(jié)廓清范圍,術(shù)后局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率仍較高。惡性腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移主要有以下途徑：血行播散、淋巴道轉(zhuǎn)移、局部蔓延或種植轉(zhuǎn)移。對(duì)于根治性切除術(shù)后的消化道惡性腫瘤，術(shù)中腫瘤細(xì)胞脫落種植于腹膜腔以及微小癌灶的殘留是術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的原因[6]。結(jié)直腸癌最常見(jiàn)的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移部位主要是腹膜,據(jù)報(bào)道直腸癌術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率約為 58%～68%[7-8]。術(shù)中腹腔保留高濃度的化療藥物，腫瘤原發(fā)部位的腹膜組織所接觸的藥物濃度明顯高于血漿，化療藥物經(jīng)腹膜吸收，經(jīng)門(mén)靜脈系統(tǒng)和腹膜后淋巴系統(tǒng)入血，因此腹腔化療不僅能殺滅術(shù)中脫落的游離癌細(xì)胞，而且還能殺滅淋巴系統(tǒng)、肝臟中轉(zhuǎn)移的微小病灶，減少發(fā)生同時(shí)性、異時(shí)性腹腔廣泛轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)[9]。因此，術(shù)中保留腹腔化療對(duì)預(yù)防和治療腹腔種植轉(zhuǎn)移，改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后非常重要。術(shù)中保留腹腔化療提高了化療藥物局部的有效濃度，降低了靜脈化療的副作用[6]。姜海毅等研究證實(shí)，圍手術(shù)期腹腔內(nèi)化療具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，能降低腫瘤細(xì)胞的腹腔種植率、減少或延緩復(fù)發(fā)、提高生存率[10-11]。

本研究使用雷替曲塞行術(shù)中腹腔化療，局部組織藥物濃度高，持續(xù)性腹膜吸收≥6 h，相對(duì)靜脈化療血藥濃度低，在殺傷腹腔游離腫瘤細(xì)胞及微轉(zhuǎn)移灶的同時(shí)，未見(jiàn)嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥，不影響術(shù)后肝腎功能、免疫細(xì)胞活性。部分病例術(shù)后出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降(Ⅰ～Ⅱ級(jí)骨髓抑制)，經(jīng)刺激粒細(xì)胞再生很快恢復(fù)正常，不影響后續(xù)靜脈化療的進(jìn)行。保留雷替曲塞術(shù)中化療操作方便，技術(shù)要求不高，臨床上易于開(kāi)展。不足之處在于本研究病例數(shù)較少，腹腔保留雷替曲塞最佳濃度有待后期進(jìn)一步調(diào)整，對(duì)患者術(shù)后腹腔局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率及5年生存率影響未進(jìn)一步深入研究，期待后期大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步探討。

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