負(fù)荷量雙抗血小板聯(lián)合低分子肝素治療頻發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作的短期療效

何華亮，王 芬，戰(zhàn)祥輝，戴 勁，陳 俊，李俊杰

近年來(lái)，隨著我國(guó)人口老齡化及負(fù)性生活方式的日趨加重，短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)發(fā)病率正逐年增高，并且發(fā)病年齡也日趨年輕化；據(jù)報(bào)道，TIA 早期發(fā)生缺血性腦卒中的比率較高，7 d內(nèi)發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)為4%～10%[1]。TIA的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前公認(rèn)的有微栓塞、腦血管痙攣、血流動(dòng)力學(xué)等多種學(xué)說(shuō)，其中微栓塞學(xué)說(shuō)地位極為重要。 若不給予及時(shí)治療，大約33%的患者可能最終發(fā)展為缺血性腦卒中，致死率、致殘率都非常高，嚴(yán)重威脅到患者的健康和生存質(zhì)量[2]，尤其是頻發(fā)性TIA對(duì)患者機(jī)體的威脅更大。因此，采用有效的治療 TIA 的方法、手段具有非常重要的臨床意義和現(xiàn)實(shí)意義。本研究主要觀察負(fù)荷量雙抗血小板聯(lián)合低分子肝素治療頻發(fā)TIA 的短期療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取 2014-01至2016-01共96例頻發(fā)TIA患者為研究對(duì)象，本研究所有患者均經(jīng)告知病情并且家屬簽訂知情同意書(shū)后自愿加入本次研究，均依據(jù)《短暫性腦缺血發(fā)作與輕型卒中抗血小板治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2014年)》中明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并入院經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)無(wú)新的出血及梗死灶，無(wú)既往腦血管病病史，嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能障礙，凝血功能異常性疾病，神經(jīng)功能障礙及全身性感染等。將患者抽簽隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組48例。觀察組男27例，女21例； 年齡 53～78(60.34±12.27)歲；合并疾病種類(lèi): 高血壓31例，冠心病9 例，糖尿病6例。對(duì)照組男31例，女17例；年齡56～81(61.74±11.85)歲； 合并疾病種類(lèi)高血壓29例，冠心病8例，糖尿病5例。兩組性別、年齡、合并疾病種類(lèi)等一般資料比較差異未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) ，具有可比性。

1.2 方法 (1)觀察組：給予負(fù)荷量阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板干預(yù)，入院后立即給予阿司匹林腸溶片( 國(guó)藥準(zhǔn)字 J20130078，拜耳醫(yī)藥保健有限公司)300 mg、氯吡格雷(國(guó)藥準(zhǔn)字 J20130083，賽諾菲制藥有限公司)300 mg雙負(fù)荷劑量治療，口服，1次/d；之后6 d給予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，口服，1次/d，聯(lián)合低分子肝素鈉注射液(進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20140281，意大利阿爾法韋士曼制藥公司)4250 U，皮下注射 1次/12 h，持續(xù)治療7 d。(2)對(duì)照組：給予雙聯(lián)抗血小板單劑量干預(yù)，入院后立即給予阿司匹林100 mg，氯吡格雷75 mg，1次/d，持續(xù)治療7 d。兩組均給予適應(yīng)病情的控制血糖、控制血脂、吸氧、監(jiān)測(cè)等基礎(chǔ)治療[3]。

1.3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 使用ABCD2評(píng)分量表，包括以下項(xiàng)目：年齡、首次就診時(shí)的血壓、臨床癥狀、癥狀持續(xù)時(shí)間及糖尿病。其中年齡≥60歲、收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg、糖尿病各計(jì)1分，神經(jīng)功能缺損的臨床癥狀：言語(yǔ)障礙但無(wú)肢體力計(jì)1分，一側(cè)肢體無(wú)力計(jì)2分，癥狀持續(xù)時(shí)間：≥60 min計(jì)2分，10～59 min計(jì)1分，<10 min計(jì)0分，評(píng)分0～3分為低危組，4～5分為中危組，6～7分為高危組。入院后給予所有患者進(jìn)行了ABCD2評(píng)分，按照癥狀評(píng)分最高的次評(píng)估，均屬于高危組。同時(shí)給予所有患者行頭、頸血管多普勒檢查，均有不同程度的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，但兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.4 觀察指標(biāo) (1)兩組臨床療效比較。采用根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS) 作為評(píng)分及臨床癥狀評(píng)定，顯效: NIHSS評(píng)分減少≥46%，治療后24 h內(nèi)患者臨床癥狀得到有效控制，未再發(fā)作；有效:NIHSS評(píng)分減少18%～45%，治療后 7 d內(nèi)患者臨床癥狀得到有效控制，觀察期間偶有發(fā)作，但未發(fā)展為缺血性卒中；無(wú)效:NIHSS評(píng)分減少<18%，治療期間或治療后患者仍發(fā)展為缺血性腦卒中[4]。(2)比較兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)：凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)和外周血血小板計(jì)數(shù)(PLT)。(3)比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 選用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件 SPSS 19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 治療后，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表 1)

表1 兩組頻發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作患者臨床療效比較 (n;%)

2.2 凝血功能指標(biāo)及外周血PLT 治療前，兩組患者 PT、APTT及外周血PLT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組 ATPP、PT觀察指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；PLT治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 兩組頻發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作患者治療后各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較 (n=48；

注：治療前，兩組之間各項(xiàng)指標(biāo)比較，①P>0.05；治療后，兩組 ATPP、PT觀察指標(biāo)比較，②P<0.05；治療后，兩組PLT觀察指標(biāo)比較，③P>0.05

2.3 不良反應(yīng) 兩組患者在治療期間均未出現(xiàn)肝腎功能異常、消化道出血、過(guò)敏等不良反應(yīng)。對(duì)照組治療期間出現(xiàn)胃腸道癥狀(包括惡心、嘔吐，上腹部不適 等))11例，不良反應(yīng)發(fā)生率為22.91%;觀察組患者出現(xiàn)胃腸道癥狀7例，皮膚瘀點(diǎn)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為 16.67% 。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且停藥后均自行緩解。

3 討 論

TIA主要是指腦脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血引起的、未伴發(fā)急性梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙，是一種臨床常見(jiàn)的疾病。TIA 也是臨床上治療和預(yù)防都比較棘手的腦血管疾病之一，具有起病急、一過(guò)性神經(jīng)功能缺損癥狀的特點(diǎn)，是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，常以急診的方式入院治療，所以探討急診快速有效地治療TIA的方法，便成為急診醫(yī)師以及專(zhuān)科醫(yī)師的一項(xiàng)重要責(zé)任和義務(wù)[5]。因此，一旦發(fā)現(xiàn) TIA 則需立即給予非常積極有效地治療，否則極有可能進(jìn)展為缺血性腦卒中，尤其是頻發(fā)的TIA患者更應(yīng)該給予更加積極有效的治療措施。目前TIA 的諸多發(fā)病機(jī)制中微栓塞學(xué)說(shuō)地位極為重要。微栓塞學(xué)說(shuō)認(rèn)為，TIA 是由于動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈內(nèi)皮損傷后形成微血栓導(dǎo)致微血管栓塞或血流動(dòng)力學(xué)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致局部腦組織缺血缺氧；栓塞的形成使血管內(nèi)皮下膠原暴露激活血小板、激活凝血機(jī)制，因此，抗血小板治療成為目前公認(rèn)的防治 TIA 的有效方法，抗凝的方法雖然沒(méi)有被指南和共識(shí)強(qiáng)力推薦，但從病理機(jī)制上，抗凝還是應(yīng)該因人而異地進(jìn)行實(shí)施。本研究入選的患者，均從多方面進(jìn)行了進(jìn)展為缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，均為高危組，故在征得患者家屬同意并簽字的條件下，給予了治療組患者積極地抗凝聯(lián)合雙抗血小板治療。

阿司匹林除抗血小板作用外，還能很好地抑制動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的血管炎性反應(yīng)，降低不穩(wěn)定斑塊的易損性進(jìn)而使TIA 的發(fā)作減少，但部分 TIA 患者存在阿司匹林抵抗，對(duì)其無(wú)反應(yīng)。氯吡格雷是一種新型抗血小板聚集藥物，可選擇性地抑制二磷酸腺苷 ( ADP) 與血小板結(jié)合，并且 還可以抑制激活的ADP 介導(dǎo)的糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa 復(fù)合物活化，發(fā)揮抗血小板聚集作用，但部分患者也存在氯吡格雷抵抗，使藥物抗血小板作用明顯減弱。所以，聯(lián)合抗血小板很有必要，兩組藥物的作用機(jī)制不同，阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)負(fù)荷量能協(xié)同作用于血小板凝集的不同環(huán)節(jié)，顯著提高了抗血小板聚集作用防治TIA 的效果[6]。并且郭剛等[7]研究表明兩者聯(lián)合應(yīng)用不良反應(yīng)及出血風(fēng)險(xiǎn)與單用阿司匹林無(wú)顯著差異。所以阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用成為近年來(lái)心腦血管疾病領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

低分子肝素(相對(duì)分子量2000～12000)是普通肝素經(jīng)化學(xué)或酶促方法解聚而成。低分子肝素鈉主要通過(guò)ATⅢ滅活共同途徑中的FXa起作用，對(duì)凝血酶的影響比較小，較少引起出血并發(fā)癥，同時(shí)其相對(duì)生物半衰期較長(zhǎng)，不用監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo),易于掌握和臨床應(yīng)用；已逐漸代替普通肝素成為治療TIA及腦梗死的重要藥物[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)荷量雙抗血小板聯(lián)合低分子肝素鈉治療頻發(fā)性TIA，短期內(nèi)效果明顯比不聯(lián)合應(yīng)用低分子肝素鈉控制率要明顯提高，發(fā)展為缺血性腦卒中的患者明顯減少，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且出血及消化道等臨床副作用沒(méi)見(jiàn)有明顯增加。故雙抗血小板聯(lián)合低分子肝素為治療頻發(fā)TIA的有效并且安全的方法。但由于本實(shí)驗(yàn)研究，樣本量比較少、又未能進(jìn)行完全雙盲法分組、觀察時(shí)間比較短、缺乏多中心多樣本的數(shù)據(jù)支持，需要后續(xù)進(jìn)步研究觀察。

[1] 楊劍文，楊期明，徐玉艷，等.短暫性腦缺血發(fā)作患者氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療的臨床觀察[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2013，15(6)：652 -653.

[2] 李冬梅.阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)負(fù)荷量短期治療短暫性腦缺血發(fā)作的近期療效觀察[J].臨床醫(yī)學(xué)，2016，36(9)：31-32.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014 [J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48(4)：258-273.

[4] 翟莉紅.阿司匹林、阿托伐他汀聯(lián)合氯吡格雷治療短暫性腦缺血發(fā)作的臨床療效分析[J]. 實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(7)：108-110.

[5] 魯東峰.阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療短暫性腦缺血發(fā)作的療效[J]. 中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2015，18(18)：119-120.

[6] Gorelick P B，F(xiàn)arooq M U.Aspirin plus clopidogrel in acute minor ischaemic stroke or transient ischaemic attack is superior toaspirin alone for stroke risk reduction: CHANCE trial [J]. EvidBased Med，2014，19(2)：58.

[7] 郭 剛，吳秋義，徐 庶，等.負(fù)荷劑量氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療 TIA 的臨床研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2012，29(3)：266-267.

[8] 王 明，鄒 樂(lè)，趙曉玲，等.肝素鈉與低分子肝素鈣治療頻發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作的療效對(duì)比[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2016，19(19)：129-130.