非小卒中患者急性期強(qiáng)化他汀治療的療效及安全性

李新輝，周立春，賈偉華，劉東濤

腦血管病在我國(guó)是高發(fā)病率、高致殘率的一類疾病。2010年，卒中成我中國(guó)第一位死亡原因[1]，其中缺血性卒中占全部卒中的70%～80%。一般認(rèn)為，缺血性卒中發(fā)病2周內(nèi)為卒中急性期。卒中急性期積極的干預(yù)治療，可降低致殘率及致死率。阿托伐他汀具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[2]。有研究顯示，腦卒中急性期使用他汀類藥物，可以改善神經(jīng)功能，且強(qiáng)化他汀治療的預(yù)后優(yōu)于常規(guī)他汀治療[3]。目前，關(guān)于腦卒中急性期他汀治療的劑量及使用時(shí)間并無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，本研究著重于不同劑量的阿托伐他汀對(duì)于非小卒中患者的治療效果，并評(píng)價(jià)其安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2015-02至2017-03我院收治的急性腦梗死患者125例。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，患者參加實(shí)驗(yàn)前均簽署知情同意書。本研究的臨床評(píng)分及影像學(xué)檢查為盲評(píng)，評(píng)估醫(yī)師均經(jīng)過相關(guān)專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18～<80歲，性別不限，臨床診斷為缺血性腦卒中(符合2010中國(guó)急性缺血性腦卒中診療指南制定的缺血性腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn))[4]；(2)發(fā)病時(shí)間≤24 h，且NIHSS評(píng)分≥4分；(3)治療前實(shí)驗(yàn)室檢查肝功、腎功及肌酸激酶無(wú)異常；(4)發(fā)病前1周內(nèi)未服用他汀類降脂藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)頭顱CT或頭顱MRI證實(shí)有顱內(nèi)出血；(2)進(jìn)行靜脈或動(dòng)脈溶栓患；(3)他汀類藥物過敏，或既往服用他汀出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；(4)心源性卒中；(5)合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，包括惡性腫瘤、血液病及家族遺傳病等；(6)患者或家屬拒絕參加實(shí)驗(yàn)；(7)中途退出實(shí)驗(yàn)者。采用隨機(jī)數(shù)字分組法將患者分為強(qiáng)化組及常規(guī)組。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)，具有可比性。

比較指標(biāo)強(qiáng)化組(n=62)常規(guī)組(n=63)t/χ2P男(n;%)35(56.45)27(42.86)2.3100.129高血壓(n;%)25(40.32)31(49.21)0.9970.318糖尿病(n;%)30(48.39)36(57.14)0.9610.327冠心病(n;%)31(50.00)27(42.86)0.6410.423吸煙(n;%)33(53.23)32(50.79)0.0740.786長(zhǎng)期飲酒(n;%)29(46.78)30(47.62)0.0090.925年齡(歲)64.1±7.365.3±7.1-0.9320.353

1.2 方法 強(qiáng)化組入院后予阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20070061)40 mg，每晚1次口服；常規(guī)組予阿托伐他汀20 mg，每晚1次口服；兩組患者均予拜阿司匹靈100 mg，每日1次，口服抗血小板聚集治療；其他治療均按照2010中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南，包括降纖、神經(jīng)保護(hù)、控制血壓及血糖、對(duì)癥支持治療等。

1.3 觀察指標(biāo)記錄 記錄患者治療前美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(National Institute of Health stroke scale, NIHSS評(píng)分)、血清總膽固醇(Tch)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)數(shù)值，2周后復(fù)查血脂、肝功、肌酸激酶數(shù)值，并評(píng)定NIHSS評(píng)分及改良Rankin量表 (Modified Rankin Scale，mRS)評(píng)分。如患者住院期間出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷較前加重，予復(fù)查頭CT或MRI明確是否有腦梗死后出血轉(zhuǎn)化。

1.4 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ALT數(shù)值>40 U/L或AST數(shù)值>40 U/L為肝功異常，CK數(shù)值>200 U/L為肌酶升高。治療前無(wú)顱內(nèi)出血，治療過程中出現(xiàn)神經(jīng)損傷較前加重，予復(fù)查頭CT或頭MRI，影像學(xué)提示梗死區(qū)附近有出血灶診斷為癥狀性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化[5]。

2 結(jié) 果

2.1 療效及血脂 治療后兩組患者NIHSS評(píng)分較治療前下降，強(qiáng)化組患者NIHSS評(píng)分下降更為明顯(P<0.05)。兩組患者mRS評(píng)分均較治療前下降，強(qiáng)化組患者發(fā)病2周時(shí)mRS評(píng)分低于常規(guī)組(P<0.05)。發(fā)病3個(gè)月后兩組均有腦梗死復(fù)發(fā)病例，其中強(qiáng)化組4例，治療組5例，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療2周后，兩組患者Tch、TG、LDL-C均較治療前下降，且強(qiáng)化組的Tch、TG、LDL-C水平均低于常規(guī)組(P<0.05)。HDL-C水平治療后與治療前相比，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.2 不良反應(yīng) 治療后2周，兩組均有肝功異常、CK異常及癥狀性出血轉(zhuǎn)化病例，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

比較指標(biāo)強(qiáng)化組(n=62)治療前治療2周常規(guī)組(n=63)治療前治療2周NIHSS評(píng)分5.952±2.2283.516±2.394①②6.381±2.0975.048±2.568①mRS評(píng)分3.597±0.8392.065±0.866①②3.476±0.9653.254±1.077①Tch(mmol/L)4.113±1.2152.620±0.806①②4.087±1.1363.061±0.761①TG(mmol/L)2.132±0.8521.651±0.441①②2.384±1.0501.981±0.717①HDL-C(mmol/L)1.374±0.4161.329±0.3911.355±0.3861.351±0.380LDL-C(mmol/L)3.083±0.6572.369±0.770①②3.090±0.6112.703±0.761①

注：與治療前比較，①P<0.05；與常規(guī)組比較，②P<0.05

表3 兩組非小卒中患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 (n；%)

3 討 論

腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率的特點(diǎn)，有效的治療能夠降低致殘率及病死率，可以改善居民生活質(zhì)量、減輕社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制藥，可降低血膽固醇及低密度脂蛋白，從而降低缺血性卒中的發(fā)生及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此各指南均推薦他汀類藥物用于缺血性卒中的一級(jí)及二級(jí)預(yù)防。隨著研究的深入，他汀類藥物在缺血性腦卒中急性期的作用逐漸得到證實(shí)。

Wang等[6]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于急性腦梗死模型大鼠，急性期使用阿托伐他汀治療可以減小24 h后腦梗死面積、改善神經(jīng)功能，并有效抑制炎性標(biāo)志物的過度表達(dá)。Wang等[7]發(fā)現(xiàn)，他汀有抗炎、抗活性氧、穩(wěn)定斑塊作用，還可通過降低急性期血高膽固醇水平間接發(fā)揮抗栓作用，從而參與缺血性腦血管病的治療。Al-Khaled等[8]對(duì)缺血性卒中患者進(jìn)行了為期4.5年的前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)在腦血管病急性期啟動(dòng)他汀治療的患者，發(fā)病3個(gè)月后的致殘率低于未使用他汀組患者。NIHSS評(píng)分是評(píng)估急性腦梗死嚴(yán)重程度的常用指標(biāo)，本研究顯示，對(duì)于非小卒中患者，急性期使用他汀類藥物可降低發(fā)病2周時(shí)NIHSS評(píng)分，且強(qiáng)化他汀組較常規(guī)劑量組下降更為明顯(P<0.05)。經(jīng)治療2周后，所有患者mRS評(píng)分均較前下降，且強(qiáng)化組患者的mRS分值低于常規(guī)組(P<0.05)。在本研究中，兩組3個(gè)月內(nèi)均有腦梗死復(fù)發(fā)患者，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與本研究樣本量偏小相關(guān)。根據(jù)本研究結(jié)果，提示非小卒中患者急性期使用他汀治療可促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)、降低致殘率，且40 mg阿托伐他汀的治療效果要優(yōu)于20 mg阿托伐他汀。

阿托伐他汀主要通過抑制HMG-COA還原酶，將HMG-COA轉(zhuǎn)化為3-甲基-3，5二羥戊酸，抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，并通過刺激LDL受體合成，提高LDL微粒攝取，降低血漿TC濃度，從而降低TG水平，保護(hù)腦及血管內(nèi)膜[10]。在本研究中，經(jīng)治療患者Tch、TG、LDL-C均較前下降，且高劑量組的Tch、TG、LDL-C水平均低于常規(guī)組(P<0.05)，提示強(qiáng)化他汀治療對(duì)于改善血脂優(yōu)于常規(guī)劑量。但在本實(shí)驗(yàn)研究中，并未發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀升高HDL-C作用，原因考慮與樣本量偏小相關(guān)。

文獻(xiàn)[11]研究顯示，他汀可導(dǎo)致肌病的發(fā)生，且有肝酶升高可能。本研究中，在他汀治療過程中共5例出現(xiàn)肝酶異常，但因無(wú)對(duì)照組，尚不能明確肝酶升高是否與服用他汀類藥物相關(guān)。本研究顯示，在肝酶異常的發(fā)生率上，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。出血轉(zhuǎn)化是腦卒中常見的并發(fā)癥。有研究顯示，高劑量的阿托伐他汀治療(80 mg/d)增加出血性卒中的發(fā)生。Kim等[12]發(fā)現(xiàn)，低水平的低密度脂蛋白是大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，125例中出現(xiàn)3例癥狀性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化，強(qiáng)化組與常規(guī)組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示在需要他汀類藥物治療的患者中，40 mg阿托伐他汀治療并不增加出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。

綜上所述，他汀可通過降低血膽固醇、降低血LDL-C、抗炎、穩(wěn)定斑塊等機(jī)制治療缺血性卒中。對(duì)于非小卒中患者，急性期強(qiáng)化他汀治療可促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)、減少發(fā)病3個(gè)月時(shí)致殘率，不良反應(yīng)較少。在后續(xù)研究中，我們將繼續(xù)對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以明確強(qiáng)化他汀治療用于腦血管病急性期的遠(yuǎn)期療效。

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