99锝-亞甲基二磷酸鹽聯(lián)合甲氨蝶呤治療對老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者CRP、IL-4、IL-10水平的影響

馬林霄 邵 平 劉惠杰 孫占娟 于佳妮 呂 倩

(連云港市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 連云港 222002)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床表現(xiàn)主要以慢性、對稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎及關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹鳎叶喟l(fā)于手、腕、足等小關(guān)節(jié)部位，具有反復(fù)發(fā)作的特點〔1〕。老年患者自身免疫力、抵抗力降低，如不及時治療，會導(dǎo)致患者致殘率增加，甚至死亡〔2〕。本文旨在研究99锝-亞甲基二磷酸鹽聯(lián)合甲氨蝶呤對老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-10水平的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2015年6月至2016年6月連云港市第一人民醫(yī)院收治的老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者84例，年齡≥65歲；診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕：(1)存在關(guān)節(jié)局部腫痛、關(guān)節(jié)活動受限、晨僵；(2)經(jīng)X線檢查顯示軟組織重癥，部分患者存在關(guān)節(jié)間隙變窄或受累關(guān)節(jié)骨質(zhì)疏松。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心腦血管疾病或肝、腎功能障礙者；(2)對本研究藥物過敏者；(3)合并高血壓或免疫系統(tǒng)疾病者。根據(jù)隨機數(shù)字表法分成觀察組和對照組各42例。觀察組男24例，女18例，年齡66～82〔平均(70.4±5.6)〕歲；病程2～12〔平均(5.2±1.5)〕年。對照組男25例，女17例，年齡65～83〔平均(70.6±5.7)〕歲；病程2～13〔平均(5.3±1.5)〕年。兩組性別、年齡等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，存在可比性?；颊呔橥?，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2研究方法 對照組予以甲氨蝶呤治療：10 mg/次，1次/w，病情較重患者同時予以非甾體抗感染藥，療程8～12 w。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用99锝-亞甲基二磷酸鹽(云克)(成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字：H20000218)治療：取云克4套，將A劑注入B劑瓶中，振搖，保證B劑瓶中果凍干物溶解充分，隨后放置室溫下5～10 min，加入適量的0.9%氯化鈉溶液混勻，行靜脈滴注，1次/d。連續(xù)治療10 d，隨后間隔80 d重復(fù)使用云克治療，連續(xù)治療4次。

1.3觀察指標(biāo) 對比兩組臨床療效、臨床癥狀改善情況、治療前后血清CRP、IL-4、IL-10水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測CRP、IL-4、IL-10水平，于治療前后采集所有患者清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，去上層血清保存于-80℃冰箱中待檢，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。不良反應(yīng)主要包括白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常等。

1.4療效判定 臨床療效主要參照類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情評價(DAS28)評分進(jìn)行判定〔3〕：DAS28=(0.56×sqrt 壓痛關(guān)節(jié)數(shù)+0.28×sqrt 腫脹關(guān)節(jié)數(shù)+0.7×ln紅細(xì)胞沉降率)×1.08+0.16。主要以雙手掌指關(guān)節(jié)、雙手近端指間關(guān)節(jié)、雙肘關(guān)節(jié)、雙腕關(guān)節(jié)、雙肩關(guān)節(jié)及雙膝關(guān)節(jié)等28個關(guān)節(jié)計分。DAS28評分≤3.2分表示病情處于緩解期為顯效；DAS28評分3.2～5.1分表示病情處于輕度活動期為有效；DAS28評分>5.1分表示病情處于重度活動期為無效。有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0軟件進(jìn)行χ2、t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2兩組臨床癥狀情況比較 觀察組關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、晨僵時間均顯著低于對照組(均P<0.05)。見表2。

2.3治療前后兩組血清CRP、IL-4、IL-10水平比較 治療前兩組CRP、IL-4、IL-10水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組血清CRP水平顯著低于對照組，而IL-4、IL-10水平均顯著高于對照組(均P<0.05)。見表3。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%),n=42〕

表2 兩組臨床癥狀情況比較

表3 兩組血清CRP、IL-4、IL-10水平比較

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較〔n(%),n=42〕

3 討 論

目前，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的具體發(fā)病機制尚未完全明確，但研究認(rèn)為多種細(xì)胞因子參與了疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，且多種因子持續(xù)作用與病變部位是導(dǎo)致患者病情加重的主要原因〔4〕。目前，臨床上治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物包括甲氨蝶呤及羥氯喹等〔5，6〕。甲氨蝶呤具有較強的抗感染、免疫抑制作用，臨床療效明顯。但長期服用該藥會對患者胃腸道造成刺激，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹、消化道出血、肝功能損害、骨髓移植等不良反應(yīng)〔7〕。羥氯喹主要作用機制是通過抑制抗原遞呈細(xì)胞的功能，從而干擾炎性細(xì)胞因子IL-21的釋放，進(jìn)一步使溶酶體膜處于穩(wěn)定狀態(tài)，有效抑制纖維細(xì)胞增殖，最終達(dá)到減輕病變關(guān)節(jié)臨床癥狀的目的〔8〕。但該治療方式臨床效果并不十分理想。

本研究結(jié)果說明99锝-亞甲基二磷酸鹽聯(lián)合甲氨蝶呤治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效顯著符合吳斌等〔9〕研究結(jié)果。主要原因在于99锝-亞甲基二磷酸鹽的化學(xué)性質(zhì)較為活潑，且化學(xué)價態(tài)不斷變化，主要是通過失去或獲取電子，從而對人體內(nèi)的自由基產(chǎn)生消除作用，進(jìn)一步有利于保證超氧化物歧化酶(SOD)的活性，同時有效抑制病理復(fù)合物的產(chǎn)生，最終有效避免了自由基對組織產(chǎn)生損害。99锝-亞甲基二磷酸鹽聯(lián)合甲氨蝶呤治療可充分發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)與促進(jìn)骨骼修復(fù)的作用，并發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)一步達(dá)到提高臨床療效的目的。此外，99锝-亞甲基二磷酸鹽聯(lián)合甲氨蝶呤治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可顯著緩解患者臨床癥狀，減輕痛苦。主要原因可能是99锝-亞甲基二磷酸鹽具有迅速的消炎鎮(zhèn)痛作用，同時可有效調(diào)節(jié)免疫功能與關(guān)節(jié)功能，從根本上發(fā)揮抗感染與抗風(fēng)濕作用，進(jìn)一步有效改善臨床癥狀。IL-4與IL-10等因子在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中具有促炎、抑炎及刺激、抑制正負(fù)反饋免疫調(diào)節(jié)作用。且上述兩種因子在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中屬于保護(hù)因子，其主要作用機制可能與抑制滑膜巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞合成炎性細(xì)胞因子有關(guān)，與杭元星等〔10～13〕的研究報道相一致，說明99锝-亞甲基二磷酸鹽聯(lián)合甲氨蝶呤治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可顯著改善患者炎癥反應(yīng)。且調(diào)節(jié)CRP、IL-4、IL-10水平可能是99锝-亞甲基二磷酸鹽治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機制之一。原因為99锝-亞甲基二磷酸鹽具有顯著抑制調(diào)節(jié)因子的合成及釋放作用，從而有效提高機體免疫功能，且其作用于關(guān)節(jié)病變部位，可有效抑制破骨細(xì)胞的活性，同時增強成骨細(xì)胞的活性，進(jìn)一步達(dá)到促進(jìn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎康復(fù)及抑制炎癥進(jìn)展的目的。本研究結(jié)果還表明99锝-亞甲基二磷酸鹽聯(lián)合甲氨蝶呤治療不會增加老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的不良反應(yīng)，具有較好的安全性。

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