貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體對(duì)老年晚期胃癌患者血清CEA、CA199、MMP-2及MMP-9水平的影響

張 瑾 劉艷屏

(湖北省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430079)

目前臨床上對(duì)不適用手術(shù)治療的胃癌患者主要采取化療治療，通過聯(lián)合不同化療藥物殺傷癌細(xì)胞，雖然能夠在一定程度上延長(zhǎng)患者的生存期，但是長(zhǎng)期化療可引發(fā)較多的不良反應(yīng)，患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重的影響，并帶來較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)〔1～3〕。貝伐珠單抗是近年來新開發(fā)的一種分子靶向抗腫瘤藥物，應(yīng)用于惡性腫瘤的治療，取得了一定的療效〔4〕，但其單獨(dú)應(yīng)用仍有部分患者效果不佳，故多與其他化療藥物聯(lián)合治療。有研究顯示，紫杉醇聯(lián)合地西他濱治療晚期胃癌具有較好的療效〔5〕，但紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期胃癌的相關(guān)研究較少。本研究旨在探討貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體治療老年晚期胃癌患者的臨床療效及對(duì)血清癌胚抗原(CEA)、腫瘤標(biāo)志物CA199、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9水平的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2016年7月至2017年6月湖北省腫瘤醫(yī)院收治的晚期胃癌老年患者68例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)細(xì)胞學(xué)及病理學(xué)診斷為胃癌〔6〕，TNM分期為Ⅲb期和Ⅳ期；(2)自愿參與本次研究，并簽署知情同意書；(3)患者預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有其他惡性腫瘤者；(2)伴有肝腎功能障礙者；(3)伴有心血管疾病者；(4)不能耐受化療者；(5)對(duì)貝伐珠單抗或紫杉醇脂質(zhì)體存在禁忌證者。68例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組(n=34)與對(duì)照組(n=34)。治療組男23例，女11例，年齡60～72歲，平均(68.85±5.13)歲；病程1～3年，平均(1.67±0.51)年；TNM 分期：Ⅲb期25 例，Ⅳ期9 例；未分化癌3例，低分化癌19例，中分化癌10例，高分化癌2例；轉(zhuǎn)移其他臟器22例，無轉(zhuǎn)移12例。對(duì)照組男27例，女7例，年齡60～75歲，平均(67.48±4.71)歲；病程1～4年，平均(1.81±0.56)年；TNM 分期：Ⅲb期22例，Ⅳ期12例；未分化癌4例，低分化癌20例，中分化癌9例，高分化癌1例；轉(zhuǎn)移其他臟器25例，無轉(zhuǎn)移9例。兩組一般資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 對(duì)照組給予紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合地西他濱治療，以靜脈滴注的方式給予紫杉醇脂質(zhì)體(南京綠葉思科藥業(yè)有限公司，規(guī)格：30 mg，國藥準(zhǔn)字H20030357)，135 mg/m2，1次/d，第1、8、15、22天；以靜脈滴注的方式給予地西他濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格50 mg，國藥準(zhǔn)字H20130067)，15 mg/m2，1次/8 h，連續(xù)治療3 d，6 w為1個(gè)治療周期，連續(xù)治療2個(gè)周期。治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用貝伐珠單抗〔德國 Roche Pharma (Schweiz) Ltd公司生產(chǎn)，規(guī)格100 mg(4 ml)/瓶，注冊(cè)證號(hào)：S20170035〕進(jìn)行靜脈滴注治療，第1、22天，6 w為1個(gè)治療周期，連續(xù)治療2個(gè)周期。

1.3CEA、CA199、MMP-2及MMP-9水平檢測(cè) 在治療前后分別抽取兩組患者清晨空腹靜脈血5 ml，應(yīng)用離心機(jī)(美國Beckman公司)，3 000 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，收集離心管上層的血清，-80℃保存待檢。血清CEA、CA199水平應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)，MMP-2、MMP-9水平應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒均由武漢博士德生物技術(shù)開發(fā)公司提供。

1.4臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)：治療后腫瘤病灶完全消失，并至少維持1個(gè)月；部分緩解(PR)：治療后腫瘤病灶體積縮小>30%，并至少維持1個(gè)月；疾病穩(wěn)定(SD)：治療后腫瘤病灶體積增大<25%或者縮小<50%，并無新病灶出現(xiàn)；疾病進(jìn)展(PD)：治療后腫瘤病灶體積增大程度≥25%或者出現(xiàn)新病灶?？傆行?CR率+PR率。

1.5生活質(zhì)量〔8〕采用Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)法評(píng)價(jià)：治療后患者的KPS評(píng)分上升10分及以上為生活質(zhì)量提高，KPS評(píng)分下降10分及以上為生活質(zhì)量降低，在兩者之間為生活質(zhì)量穩(wěn)定。

1.6不良反應(yīng) 觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括血小板減少、白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、血紅蛋白減少、肝功能異常等。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件，計(jì)量資料實(shí)施t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料實(shí)施χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效對(duì)比 治療組總有效率為73.53%(25/34，CR 8例，PR 17例，SD 6例，PD 3例)，顯著高于對(duì)照組的50.00%(17/34，CR 2例，PR 15例，SD 13例，PD 4例；χ2=3.985,P<0.05)。

2.2兩組治療前后血清CEA、CA199、MMP-2及MMP-9水平對(duì)比 兩組治療前血清CEA、CA199、MMP-2、MMP-9水平對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后血清CEA、CA199、MMP-2、MMP-9水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且治療組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

2.3兩組生活質(zhì)量改善情況對(duì)比 與對(duì)照組〔9例(26.47%)〕對(duì)比，治療后治療組患者的生活質(zhì)量提高率〔17例(50.00%)〕明顯較高(χ2=3.985,P=0.046)，治療組生活質(zhì)量降低率〔5例(14.71%)〕低于對(duì)照組〔14例(41.18%)，χ2=5.916,P=0.015〕,兩組生活質(zhì)量穩(wěn)定率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔12例(35.29%)，11例(32.35%)，χ2=0.066,P=0.798〕。

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 兩組血小板減少、白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、血紅蛋白減少、肝功能異常的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1 兩組治療前后血清CEA、CA199、MMP-2及MMP-9水平對(duì)比

與同組治療前對(duì)比：1)P<0.05

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比〔n(%),n=34〕

3 討 論

臨床治療晚期胃癌以化療為主，治療關(guān)鍵在于盡可能抑制腫瘤的增長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者的生存期，改善患者的生活質(zhì)量〔9〕。但由于胃癌病灶對(duì)化療藥物的敏感性不高，所以化療對(duì)晚期胃癌的療效并不理想。以往研究顯示，紫杉醇脂質(zhì)體在晚期胃癌的治療中具有較好的效果，因此以紫杉醇為主聯(lián)合其他化療藥物的化療方案在臨床上被廣泛應(yīng)用于晚期胃癌的治療〔10〕。貝伐珠單抗是一種分子靶向抗腫瘤藥物，可通過減少或阻止腫瘤血管內(nèi)皮表面受體與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合，進(jìn)而對(duì)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂進(jìn)行抑制，最終抑制腫瘤血管的生成，阻止疾病的進(jìn)展〔11〕。

本次研究結(jié)果顯示，在紫杉醇脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上聯(lián)用貝伐珠單抗治療老年晚期胃癌可有效提高臨床療效及改善生活質(zhì)量，分析其原因主要是胃癌是一種實(shí)體性惡性腫瘤，腫瘤血管為癌細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了豐富的營(yíng)養(yǎng)及充足的血液，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子對(duì)于誘導(dǎo)腫瘤血管的生成發(fā)揮了重要的作用。紫杉醇脂質(zhì)體可以通過抑制微管的解聚及有絲分裂的進(jìn)行而使癌細(xì)胞死亡，貝伐珠單抗可以通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌而發(fā)揮抗腫瘤的作用，同時(shí)還能將現(xiàn)有的腫瘤血管破壞，使腫瘤組織的血氧供給不足，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。因此，紫杉醇脂質(zhì)體方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期胃癌可使臨床療效顯著提高，生活質(zhì)量得到改善。

CEA是腫瘤細(xì)胞表面的結(jié)構(gòu)抗原，在胃癌患者血清中的水平會(huì)隨著TMN分期的上升而升高，目前在臨床上主要將其應(yīng)用于消化系統(tǒng)惡性腫瘤的檢測(cè)〔12〕。CA199是存在于胃腸道惡性腫瘤中的一種低聚糖腫瘤相關(guān)抗原，診斷消化系統(tǒng)惡性腫瘤的準(zhǔn)確率優(yōu)于CEA等腫瘤標(biāo)志物〔13，14〕。MMP-2、MMP-9是腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用的MMPs，血清中MMP-2、MMP-9水平可以間接反映腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的情況。本次研究結(jié)果顯示，在紫杉醇脂質(zhì)體方案治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用貝伐珠單抗治療老年晚期胃癌可有效抑制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移，降低血清CEA、CA199、MMP-2、MMP-9水平，分析其原因主要是因?yàn)樨惙ブ閱慰鼓軌虼龠M(jìn)化療藥物到達(dá)腫瘤之間或腫瘤組織內(nèi)部，與紫杉醇脂質(zhì)體方案聯(lián)合治療時(shí)，可以促進(jìn)紫杉醇脂質(zhì)體方案藥效的發(fā)揮，發(fā)揮抗腫瘤作用，進(jìn)而可有效抑制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移，使CEA、CA199、MMP-2、MMP-9水平降低。同時(shí)，本研究也說明紫杉醇脂質(zhì)體方案的基礎(chǔ)上聯(lián)用貝伐珠單抗治療老年晚期胃癌并不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，具有較高的安全性。

1Ciesielski M，Kruszewski WJ，Walczak J，etal.Analysis of postoperative morbidity and mortality following surgery for gastric cancer.Surgeon volume as the most significant prognostic factor〔J〕.Prz Gastroenterol，2017；12(3)：215-21.

2烏云高娃，李文新，蘇日拉，等.多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑、卡培他濱一線治療晚期胃癌臨床觀察〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014；22(12)：2936-7.

3Feng F，Tian Y，Xu G，etal.Diagnostic and prognostic value of CEA，CA19-9，AFP and CA125 for early gastric cancer〔J〕.BMC Cancer，2017；17(1)：737.

4焦 婉，肖菊香，鎖愛莉，等.貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的療效觀察〔J〕.西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2016；37(1)：108-12.

5呂衛(wèi)群，周路遙，趙懿清，等.紫杉醇與地西他濱對(duì)晚期胃癌患者血清CEA、CA19-9及CA72-4水平的影響〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2015；15(35)：6867-70.

6姜可偉.規(guī)范全球第二大致死率疾病的診斷——《胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)》解讀〔J〕.中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2010；1(4)：26-8.

7胡 青，肖志華.貝伐珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇、5-FU以及順鉑化療治療晚期胃癌的療效觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2015；30(2)：225-7，231.

8寧琳洪，謝 霞，廖忠莉，等.貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體方案對(duì)晚期胃癌患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶2和9及預(yù)后的影響〔J〕.醫(yī)學(xué)綜述，2016；22(23)：4698-700，4704.

9方宏嬌，孫 琦，呂 楊，等.雷替曲塞聯(lián)合紫杉醇二線治療晚期胃癌的療效觀察〔J〕.安徽醫(yī)學(xué)，2015；36(8)：1003-4.

10Kwon CH，Park HJ，Choi Y，etal.TWIST mediates resistance to paclitaxel by regulating Akt and Bcl-2 expression in gastric cancer cells〔J〕.Tumour Biol，2017；39(10)：1010428317722070.

12孫立秋，崔 海，崔 演，等.血清CEA、CA125及CA72-4在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中的臨床意義〔J〕.中國癌癥雜志，2017;27(3)：191-6.

13Zheng BH，Yang LX，Sun QM，etal.A new preoperative prognostic system combining CRP and CA199 for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma〔J〕.Clin Transl Gastroenterol，2017;8(10)：e118.

14陳舒穎，邱芳華，李秋明，等.血清DCD、CA199、CA724和CEA聯(lián)合檢測(cè)對(duì)大腸癌的診斷價(jià)值〔J〕.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2017;33(15)：2482-5.