替吉奧治療老年晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的臨床效果

王海英 湯 虹 周孟強(qiáng) 姚志華 姚書娜 劉艷艷 楊樹軍 李佳睿

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，河南 鄭州 450008)

早期食管癌的臨床癥狀不典型，70%～80%患者確診時已屬于晚期，失去根治性手術(shù)機(jī)會〔3〕。對于晚期食管癌患者，治療目標(biāo)是改善癥狀、提高生活質(zhì)量進(jìn)而延長患者的生存時間，尤其是老年人，體質(zhì)較差，營養(yǎng)較差，不能耐受大劑量化療，常采用姑息性單藥化療〔2〕。本研究旨在探討替吉奧(S-1)治療老年晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2010年6月至2015年12月在河南省腫瘤醫(yī)院經(jīng)纖維胃鏡檢查病理確診為食管鱗狀細(xì)胞癌，且≥65歲的初治患者80例，均為Ⅳ期，卡氏評分≥70分，血常規(guī)及肝臟、腎功能檢查無化療禁忌證。試驗(yàn)組41例一線接受單藥S-1治療，對照組39例接受最佳支持治療。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較〔n(%)〕

1.2治療方法 試驗(yàn)組采取口服單藥S-1，體表面積<1.25 m2：S-1 80 mg/d，1.25～1.50 m2：S-1 100 mg/d，>1.50 m2：S-1 120 mg/d，第1～14天分2次口服；21 d為1個周期，至少行2個周期后進(jìn)行評價。對照組行最佳支持治療。每6 w進(jìn)行評價。記錄化療前后的血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖等。

1.3近期療效 按世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。有效率(RR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。

1.4遠(yuǎn)期療效 無進(jìn)展生存時間(PFS)是自治療開始至腫瘤進(jìn)展或患者死亡的時間?？偵鏁r間(OS)是自治療開始至因任何原因引起死亡的時間。

1.5不良反應(yīng) 根據(jù)治療前后的血常規(guī)、肝腎功能等記錄不良反應(yīng)?；煵涣挤磻?yīng)按照國立癌癥研究所常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)3.0評價不良反應(yīng)，分為0～4級。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，生存分析用Kaplan-Meier法。

2 結(jié) 果

2.1近期療效 試驗(yàn)組共化療135個周期，中位周期3個周期(2～6個周期)。其中CR 0例，PR 10例，SD 12例，PD 19例，RR為24%，DCR為53%。對照組CR、PR 0例，SD 6例，PD 33例，RR為0 %，DCR為15%。試驗(yàn)組RR、DCR明顯高于對照組(P<0.05)。

2.2遠(yuǎn)期療效 本研究全部病例隨訪至2016年11月，失訪2例，隨訪率為97.6%。對照組中位PFS(3.0個月)、中位OS(8.7個月)明顯低于試驗(yàn)組(5.1個月、10個月，P<0.05)。 見圖1。

2.3毒副反應(yīng) 試驗(yàn)組主要毒副反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制，但均相對較輕，Ⅲ及Ⅳ度毒副反應(yīng)比例非常小，患者的耐受性較好。其中骨髓抑制主要表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少、貧血及血小板減少，消化道反應(yīng)主要為惡心嘔吐及厭食，經(jīng)對癥治療后均能快速恢復(fù)并按時化療。對照組不良反應(yīng)輕微，且以Ⅰ～Ⅱ度為主。試驗(yàn)組白細(xì)胞減少發(fā)生率顯著高于對照組(P<0.05)，其余不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。全組患者無治療相關(guān)性死亡發(fā)生。

圖1 兩組PFS、OS曲線

表2 兩組毒副反應(yīng)評價〔n(%)〕

3 討 論

我國是食管癌發(fā)病率較高的國家，隨著人口老齡化，發(fā)病率呈上升趨勢，40%的患者年齡超過70歲，對失去手術(shù)治愈機(jī)會的晚期食管癌患者，常因食管病灶導(dǎo)致吞咽不暢、胸骨后疼痛等臨床癥狀，引起營養(yǎng)狀況下降〔3〕。老年患者又常因重要臟器功能減退，大多有心血管及肺部疾患等并發(fā)癥，難以接受正規(guī)且足量的化療。順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶(FU)化療方案被認(rèn)為是一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但有效率僅為33%～36%。

S-1是一種新型的FU類藥物，由替加氟、吉美嘧啶與奧替拉西鉀3種藥物組成〔4〕。替加氟有良好的口服生物利用度，能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為 5-FU。奧替拉西鉀特異性抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-FU的磷酸化，降低胃腸道反應(yīng)發(fā)生率。吉美嘧啶能夠阻止5-FU的降解，延長5-FU的作用時間，從而提高抗腫瘤活性〔5〕。研究發(fā)現(xiàn)，S-1毒性僅為5-FU的 1/5，而化療指數(shù)卻為 5-FU的2 倍〔6〕。因此S-1能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性，給藥方便，且明顯減少藥物毒性。研究表明〔6，7〕，S-1單藥治療晚期胃癌的總有效率達(dá)到24.7%～44.6%，S-1已成為治療晚期胃癌的重要藥物，且不良反應(yīng)輕微。

研究證實(shí)化療能延長晚期老年食管鱗癌患者的生存期，但如何找到一種既提高療效，同時又具有較小的毒副反應(yīng)，一直是腫瘤界的重要課題〔8〕。應(yīng)建義等〔9〕觀察了15例S-1單藥治療晚期高齡食管鱗癌患者的療效，結(jié)果顯示CR 0例，PR 9例，SD 5例，PD 1例，總有效率為60%。Akutsu等〔10〕報(bào)道，S-1單藥治療20例不可切除或復(fù)發(fā)的食管鱗癌患者，CR 1例，PR 4例，SD 7例，PD 8例，ORR為 25%，中位PFS和中位OS分別為3.3個月和10.8個月。1年生存率為25%，中位無疾病進(jìn)展時間為100 d。Ⅲ度不良反應(yīng)主要為貧血(5%)、乏力(15%)和腹瀉(15%)，無Ⅳ度毒性反應(yīng)的發(fā)生。S-1耐受性好，同時S-1單藥治療可達(dá)到較好的疾病緩解率、生活質(zhì)量和生存期。

本研究中S-1組的PFS、OS均明顯高于對照組，與相關(guān)研究報(bào)道基本一致〔9〕。老年食管癌患者往往合并心腦血管及肺部疾患，重要臟器功能衰退，免疫功能低下，傳統(tǒng)靜脈化療雖有一定的療效，但毒副反應(yīng)較大，患者依從性較差。本文提示單藥口服S-1療效好且不良反應(yīng)很輕微，服用簡單，耐受性較好，住院時間短，對于老年晚期胃癌患者中體質(zhì)差較或不愿接受靜脈化療的患者更為適用。

1Enzinger PC，Ilson DH,Kelsen DP.Chemotherapy in esophageal cancer〔J〕.Semin Oncol,1999；26(5 Suppl 15)：12-20.

2Siegel R，Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics，2012〔J〕.CA Cancer J Clin,2012；62(1)：10-29.

3Alsop BR,Sharma P.Esophageal cancer〔J〕.Gastroenterol Clin North Am,2016；45(3)：399-412.

4Sanford M.S-1(Teysuno(R))：a review of its use in advanced gastric cancer in non-Asian populations〔J〕.Drugs,2013；73(8)：845-55.

5Matt P，van Zwieten-Boot B，Calvo-Rojas G，etal.The European Medicines Agency review of tegafur/gimeracil/oteracil(Teysuno)for the treatment of advanced gastric cancer when given in combination with cisplatin：summary of the Scientific Assessment of the Committee for medicinal products for human use(CHMP)〔J〕.Oncologist,2011；16(10)：1451-7.

6Chen XD，He FQ，Chen M，etal.Can S-1 replace fluorouracil for advanced gastric cancer? A PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis〔J〕.Medicine(Baltimore),2016；95(24)：e3916.

7Shirasaka T.Development history and concept of an oral anticancer agent S-1(TS-1)：its clinical usefulness and future vistas〔J〕.Jpn J Clin Oncol,2009；39(1)：2-15.

8Yun T，Han JY，Lee JS，etal.Phase Ⅱ study of weekly paclitaxel and capecitabine in patients with metastatic or recurrent esophageal squamous cell carcinoma〔J〕.BMC Cancer,2011；11：385.

9應(yīng)建義，姚永庭，張志華.替吉奧單藥治療高齡食管癌15例療效分析〔J〕.現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué) 2015;27(10)：1359-60.

10Akutsu Y，Kono T，Uesato M，etal.S-1 monotherapy as second-or third-line chemotherapy for unresectable and recurrent esophageal squamous cell carcinoma〔J〕.Oncology,2013；84(5)：305-10.