經(jīng)顱聚焦超聲刺激的臨床研究與應(yīng)用現(xiàn)狀

李瑩萱 林華

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（北京100053）

神經(jīng)調(diào)控技術(shù)指“在科技、醫(yī)療和生物工程技術(shù)相結(jié)合領(lǐng)域內(nèi)，通過(guò)植入性或非植入性技術(shù)、電或化學(xué)作用方式，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)鄰近或遠(yuǎn)隔部位神經(jīng)元或神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮興奮、抑制或調(diào)節(jié)作用，從而達(dá)到改善患者生存質(zhì)量、提高神經(jīng)功能之目的”［1］。無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)具有無(wú)痛、價(jià)廉、刺激模式可調(diào)整、操作可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)而具有廣闊的應(yīng)用前景。目前臨床常用的經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）和經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation stimulation，tDCS）均屬此類?，F(xiàn)有的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)均受到空間聚焦能力和操作創(chuàng)傷性大小的制約，近年來(lái)興起的經(jīng)顱聚焦超聲刺激（transcranial focused ultrasound stimulation，tFUS），尤其是磁共振引導(dǎo)的聚焦超聲刺激（MR-guided focused ultrasound，MRgFUS），結(jié)合了操作無(wú)創(chuàng)性和能夠聚焦深部靶點(diǎn)的特性，正在成為基礎(chǔ)和臨床研究的熱點(diǎn)之一［2］。tFUS 技術(shù)目前在臨床治療方面已取得了一定的成果，本文對(duì)其近期臨床研究與應(yīng)用情況加以綜述。

1 基本原理

超聲是頻率＞20 kHz 的機(jī)械波，在特定介質(zhì)長(zhǎng)距離傳播而能量衰減很少，早已廣泛用于醫(yī)學(xué)診斷和治療。聚焦超聲刺激（focused ultrasound stimulation，F(xiàn)US）以及MRgFUS還能對(duì)機(jī)體深部更加精確的靶點(diǎn)進(jìn)行刺激并實(shí)時(shí)監(jiān)控治療過(guò)程［3］。

隨著無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的興起，經(jīng)顱施加MRgFUS 成為腦刺激的新技術(shù)。低強(qiáng)度（2 MHz）刺激能可逆地阻斷周圍神經(jīng)的傳導(dǎo)；高強(qiáng)度可通過(guò)熱效應(yīng)（650 kHz）或空化效應(yīng)（220 kHz）完成消融［4］。BORRELLI 等［5］發(fā)現(xiàn)，高強(qiáng)度超聲刺激破壞中樞的突觸超微結(jié)構(gòu)和突觸間聯(lián)系進(jìn)而抑制神經(jīng)元的電活動(dòng)，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。治療特發(fā)性震顫等疾病的高強(qiáng)度刺激，主要使靶點(diǎn)組織受熱致細(xì)胞死亡；低強(qiáng)度則產(chǎn)生復(fù)雜的機(jī)械作用［6］。值得注意的是，對(duì)機(jī)械刺激的感應(yīng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元發(fā)生、存活和修復(fù)等方面有著不容忽視的重要作用，而超聲刺激的獨(dú)特作用之一就在于其機(jī)械波的特性。類比于超聲波作用于肢體時(shí)可以引起觸覺、振動(dòng)覺或者痛覺，其作用于細(xì)胞則首先引起細(xì)胞膜構(gòu)象的改變，進(jìn)而激活機(jī)械門控的離子通道，從而引發(fā)特定的離子流來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)元生物電活動(dòng)的調(diào)控；此外，利用膜片鉗技術(shù)也已證實(shí)FUS 對(duì)特定離子通道的影響。因此，若tFUS 技術(shù)獲得原理上的充分證明，其必將成為神經(jīng)精神疾病治療的又一突破口［2］。

2 臨床應(yīng)用

tFUS 臨床應(yīng)用主要集中在兩方面：（1）利用熱學(xué)效應(yīng)對(duì)靶點(diǎn)病灶進(jìn)行消融以達(dá)到類似傳統(tǒng)手術(shù)的效果；（2）通過(guò)非熱學(xué)效應(yīng)實(shí)現(xiàn)機(jī)械降解、改變血腦屏障通透性及無(wú)創(chuàng)調(diào)控等作用［7］；對(duì)于具體疾病的治療效果，常常是以上效應(yīng)疊加。目前tFUS 尚未在臨床治療中廣泛推廣，主要的臨床研究均以試驗(yàn)為主：一期臨床試驗(yàn)包括運(yùn)動(dòng)障礙疾病、慢性疼痛、強(qiáng)迫癥與腦腫瘤；一些臨床前期探索也在癲癇、神經(jīng)退行性疾病和溶栓治療等方面展開［8］。tFUS 無(wú)創(chuàng)實(shí)現(xiàn)消融和非消融作用，使其更適用于不適于常規(guī)手術(shù)的患者。2016年，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)了tFUS 治療難治性特發(fā)性震顫［5］。GALLAY 等［9］使用MRgFUS 對(duì)藥物難治性原發(fā)性震顫、帕金森病及神經(jīng)性疼痛等共計(jì)180 例患者進(jìn)行治療，術(shù)后評(píng)估顯示，大部分患者獲得了較為持續(xù)而穩(wěn)定的療效。

2.1 運(yùn)動(dòng)障礙疾病

2.1.1 原發(fā)性震顫（essential tremor，ET） ET 主要表現(xiàn)為上肢或頭部4～16 Hz 的姿勢(shì)性和運(yùn)動(dòng)性震顫，有時(shí)累及下肢、軀干、舌等部位；此外還可伴有認(rèn)知、嗅覺、聽力和情感障礙［10］。CHANG等［11］采用MRgFUS毀損單側(cè)丘腦的靶點(diǎn)治療ET，除部分受試者不能耐受超聲刺激的溫度而中斷治療，其余患者的臨床癥狀可獲6 個(gè)月左右改善。LIPSMAN等［12］研究顯示：治療1 個(gè)月后，患者的肢體震顫評(píng)分較治療前降低89.4%，3 個(gè)月后降低81.3%；此外，患肢的書寫和運(yùn)動(dòng)功能也有所改善。ELIAS 等［13］利用MRgFUS 對(duì)15 例難治性ET 患者進(jìn)行了丘腦腹內(nèi)側(cè)核團(tuán)的熱毀損，患者的手部震顫、總體震顫和殘疾評(píng)分有明顯改善；ELIAS 等［14］進(jìn)一步研究顯示，F(xiàn)US 可有效緩解ET 患者的手部震顫并提高生存質(zhì)量，約60%患者的震顫癥狀獲得至少40%的改善；相比深部腦刺激及丘腦切開術(shù)，除部分患者有步態(tài)和感覺異常，該技術(shù)無(wú)其他嚴(yán)重的副作用。

2.1.2 帕金森?。≒arkinson′s disease，PD） PD 以靜止性震顫、動(dòng)作遲緩及減少、肌張力增高、姿勢(shì)不穩(wěn)等為主要特征；此外還可伴有嗅覺障礙和自主神經(jīng)功能障礙等非運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)表現(xiàn)。王勇等［15］發(fā)現(xiàn)，tFUS 可改善PD 小鼠的運(yùn)動(dòng)功能，機(jī)制可能與增強(qiáng)中樞神經(jīng)元的抗氧化能力有關(guān)。靶向超聲微泡介導(dǎo)miRNA 遞釋和表達(dá)的原理已得到基本闡明，超聲技術(shù)不僅可實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)微泡運(yùn)輸情況，還促進(jìn)微泡破裂與miRNA 的定向轉(zhuǎn)染［16］。FAN 等［17］在動(dòng)物模型中使用tFUS 輔助神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子相關(guān)基因的遞釋并實(shí)現(xiàn)局部表達(dá)，起到了神經(jīng)保護(hù)、阻斷病情進(jìn)展并促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的作用。理論上，高強(qiáng)度和低強(qiáng)度的MRgFUS 均可使PD 患者受益：高強(qiáng)度刺激特定靶點(diǎn)可實(shí)現(xiàn)熱消融而使臨床癥狀得到改善；低強(qiáng)度則可增強(qiáng)藥物遞釋效果。這項(xiàng)安全、有效的無(wú)創(chuàng)技術(shù)可成為此類患者的新選擇，特別是能使病程處于早期、癥狀不明顯的患者受益［18］。MAGARA 等［19］采用tFUS 對(duì)13 例PD 患者進(jìn)行單側(cè)蒼白球丘腦束毀損，其中4 例患者只接受1 次治療，9 例患者完成了全部的4 次治療；治療3 個(gè)月后的評(píng)估結(jié)果顯示，接受4 次全程治療患者的帕金森病統(tǒng)一評(píng)定量表評(píng)分有更大改善。

2.2 癲癇（epilepsy） 理論上，對(duì)于致癇灶明確但不愿接受有創(chuàng)治療的患者而言，tFUS 可毀損致癇灶或破壞異常放電擴(kuò)布網(wǎng)絡(luò)來(lái)減少癲癇發(fā)作，從而改善患者的患病體驗(yàn)與生存質(zhì)量；MONTEITH 等［20］在實(shí)驗(yàn)室條件下也證實(shí)了MRgFUS 對(duì)顳葉內(nèi)側(cè)癲癇相關(guān)結(jié)構(gòu)實(shí)施熱損毀的可行性。此外，AIRAN 等［21］提出基于非熱學(xué)效應(yīng)的聚焦超聲門控藥物遞釋系統(tǒng)：在聚焦超聲作用下，包裹在納米顆粒中的異丙酚可實(shí)現(xiàn)腦內(nèi)定位釋放與激活從而抑制大鼠癲癇發(fā)作；在該試驗(yàn)中，尚未發(fā)現(xiàn)表明腦實(shí)質(zhì)損傷或血腦屏障開放的證據(jù)，也從側(cè)面證實(shí)了該技術(shù)的安全性。

2.3 其他 JUNG 等［22］使用tFUS 對(duì)難治性強(qiáng)迫癥患者進(jìn)行雙側(cè)內(nèi)囊前肢熱毀損，結(jié)果顯示，患者的耶魯-布朗強(qiáng)迫量表評(píng)分有逐漸改善，焦慮和抑郁狀態(tài)也獲得一定緩解。在腦腫瘤、腦血管疾病方面，tFUS 也有一定治療作用但仍需大量基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)提供更多證據(jù)［7］。

3 對(duì)比

3.1 作用機(jī)制

3.1.1 優(yōu)勢(shì) 在現(xiàn)有的無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)中，TMS 和tDCS只能影響大腦表面附近細(xì)胞，深度增加1～2 cm 就會(huì)明顯衰減而產(chǎn)生梯度效應(yīng)；而且空間分辨率較低，不能有效刺激腦部的深在靶點(diǎn)［6］。相比之下，tFUS 具有較高的時(shí)間和空間分辨率且能量可聚焦到深部靶點(diǎn)，一些技術(shù)上的創(chuàng)新更讓其優(yōu)勢(shì)明顯：例如超聲相控陣技術(shù)能夠提高時(shí)間分辨率而且還降低臨床應(yīng)用成本，以便更好地進(jìn)行臨床推廣［23］；HERTZBERG 等［24］發(fā)現(xiàn)，使用磁共振聲輻射力學(xué)成像技術(shù)進(jìn)行像差校正，可優(yōu)化tFUS 靶點(diǎn)并提高治療安全性。

3.1.2 不足 雖然有更好的精準(zhǔn)度和穿透力，但超聲波對(duì)大腦的作用弱于電磁刺激而且機(jī)制更難研究［6］：利用tFUS的熱效應(yīng)毀損相應(yīng)核團(tuán)的具體機(jī)制仍有待研究，才能優(yōu)化刺激模式、提高治療的安全性、減輕不良反應(yīng)，達(dá)到更好的臨床治療效果；非熱學(xué)效應(yīng)機(jī)制目前更不明確也無(wú)人體試驗(yàn)，極大制約了其臨床應(yīng)用。此外，顱骨可明顯干擾超聲波的傳遞而不能達(dá)到治療所需的溫度，從而降低了治療的有效性；而且中等頻率tFUS 的半球形治療設(shè)備的空間較狹小和固定，不能像TMS 和tDCS 進(jìn)行各種靶點(diǎn)的治療，但也使其特別適用于毀損丘腦和蒼白球的特定靶點(diǎn)［4］。

3.2 臨床應(yīng)用

3.2.1 優(yōu)勢(shì) 目前，TMS 和tDCS 通過(guò)神經(jīng)調(diào)控效應(yīng)進(jìn)行臨床治療已經(jīng)基本成熟：TMS 獲美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)治療難治性抑郁癥，tDCS 獲歐盟批準(zhǔn)治療抑郁癥和疼痛［6］；雖然tFUS的應(yīng)用還不成熟，但其優(yōu)勢(shì)在于治療作用更加多樣化［4］。

熱學(xué)毀損技術(shù)已相對(duì)成熟而用于治療ET 及PD 等運(yùn)動(dòng)障礙疾病，此外也有治療癲癇和強(qiáng)迫癥的報(bào)道。GHOSHAL 等［25］將FUS 與導(dǎo)管技術(shù)有機(jī)結(jié)合，在動(dòng)物模型上驗(yàn)證了FUS 毀損病灶的可行性。

利用空化效應(yīng)實(shí)現(xiàn)組織毀損的臨床前期試驗(yàn)正在癲癇和腦腫瘤治療中開展。

在腦功能調(diào)控方面，tFUS 也顯示出誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性的潛能，也為腦功能疾病的治療提供了新思路：LEGON 等［26］發(fā)現(xiàn)tFUS 不僅明顯降低刺激正中神經(jīng)引發(fā)的體感誘發(fā)電位而且可調(diào)制體感誘發(fā)腦內(nèi)振蕩活動(dòng)的頻譜，LEGON等［27］進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)tFUS 刺激感覺丘腦可抑制體感誘發(fā)電位P14 成分的波幅。馬志濤［28］使用經(jīng)顱超聲刺激系統(tǒng)對(duì)大鼠海馬區(qū)域進(jìn)行刺激并記錄局部場(chǎng)電位，結(jié)果顯示：經(jīng)顱超聲刺激可以改變大鼠海馬區(qū)域神經(jīng)元活動(dòng)的局部場(chǎng)電位的功率譜，隨著超聲刺激功率增大，δ、θ、α、β 和γ 頻段的局部場(chǎng)電位的功率也隨之增加；此外，該研究還發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度超聲刺激可以調(diào)節(jié)大鼠海馬的γ 振蕩（γ 幅度被δ、θ和α相位所調(diào)制），大鼠海馬區(qū)域的神經(jīng)元振蕩的相位振幅耦合（phase-amplitude coupling，PAC）也可以被低強(qiáng)度聚焦超聲改變并且PAC 指數(shù)隨著超聲功率的增加而有所增加。YOO 等［29］對(duì)麻醉狀態(tài)下的動(dòng)物施加tFUS，結(jié)果也表明，低強(qiáng)度的刺激可以對(duì)體感誘發(fā)電位產(chǎn)生35 min 以上的較為長(zhǎng)時(shí)程的調(diào)制。

tFUS 還可引起血腦屏障暫時(shí)開放來(lái)促進(jìn)化療藥物、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及溶栓藥物的靶向釋放，從而為腦腫瘤、腦血管疾病和神經(jīng)退行性疾病以及神經(jīng)變性疾病的治療尋找新的突破口。

3.2.2 不足 在安全性方面，雖然tFUS 避免了有創(chuàng)操作的影響，但是仍有靶點(diǎn)周圍組織損傷、術(shù)后偏癱、腦出血甚至熱性驚厥的報(bào)道［8］。此外，tFUS 設(shè)備研發(fā)與成本問(wèn)題極大制約了其臨床應(yīng)用：目前的設(shè)備由傳功能發(fā)生器、功率放大器和普通變頻器組成，尚無(wú)便攜式系統(tǒng)；而且費(fèi)用相對(duì)昂貴，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)用于治療ET 的臨床級(jí)系統(tǒng)的成本在180 萬(wàn)～280 萬(wàn)美元，動(dòng)物研究設(shè)備也需幾十萬(wàn)美金［6］。針對(duì)這一問(wèn)題，國(guó)內(nèi)學(xué)者也在不斷探索和改進(jìn)：QIU 等［30］研發(fā)了便攜式超聲刺激系統(tǒng)，其結(jié)合高壓波形發(fā)生器和匹配電路，采用新型開關(guān)功率放大器，不僅噪聲降低、體積和質(zhì)量減輕，且成本也大幅降低。黃林冰［31］采用了耐熱性較好的特種壓電陶瓷，研發(fā)出中心頻率為0.5 MHz、外徑為30 mm的用于經(jīng)顱超聲神經(jīng)刺激的5 陣元環(huán)型相控超聲換能器，并采用該換能器進(jìn)行顱骨的聲透射率測(cè)試；通過(guò)聲強(qiáng)測(cè)試系統(tǒng)測(cè)試得到聲束焦點(diǎn)直徑可以達(dá)到2 mm，并且人體顱骨在不同實(shí)驗(yàn)條件下的實(shí)際聲透與理論值較為一致，也驗(yàn)證了該換能器符合經(jīng)顱超聲神經(jīng)刺激的需求。

4 小結(jié)

tFUS 作為神經(jīng)調(diào)控治療領(lǐng)域的新興技術(shù)，在ET 等運(yùn)動(dòng)障礙疾病的治療中已初見成效。但實(shí)現(xiàn)臨床推廣還任重道遠(yuǎn)：未來(lái)需更多的研究來(lái)優(yōu)化刺激模式和提高治療安全性和有效性，進(jìn)而拓寬適用范圍，技術(shù)設(shè)備是制約tFUS發(fā)展的重要因素，仍需要不斷探索與改進(jìn)?？傊瑃FUS 技術(shù)面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)共存，臨床應(yīng)用價(jià)值不容小覷，值得進(jìn)一步研究和推廣。