針刺改善睡眠障礙中NREMS異常的中樞睡眠相關(guān)機(jī)制探討

張楊,趙逸彬,焦俊玥,,張江松,,林咸明

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院,杭州310053;2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)針灸神經(jīng)生物學(xué)研究所,杭州310053)

非快速眼動(dòng)睡眠(non-rapid eye movement sleep,NREMS)又稱為同步化睡眠,在腦電圖上表現(xiàn)為同步化慢波,并隨著特征性睡眠紡錘波、κ復(fù)合波及高振幅慢波的出現(xiàn)依次分為S1～S4期。研究發(fā)現(xiàn),NREMS對(duì)睡眠具有穩(wěn)定作用,且與人體發(fā)育、能量貯存、免疫修復(fù)、記憶認(rèn)知等[1-6]密切相關(guān),睡眠障礙中NREMS異常與衰老及多種涉及睡眠模式異常的認(rèn)知、精神障礙疾病,如阿茲海默病、精神分裂癥、自閉癥、抑郁癥等的發(fā)生發(fā)展呈相互加速和互為誘因關(guān)系[7-10]。因此在不改變睡眠結(jié)構(gòu)的情況下改進(jìn)NREMS異常成為臨床上治療睡眠障礙的新構(gòu)想,這種新的治療手段被認(rèn)為能更好改善睡眠,并有可能輔助防治相關(guān)疾病。

目前最為廣泛使用的鎮(zhèn)靜催眠藥γ-氨基丁酸(GABA)A受體調(diào)節(jié)劑如唑吡坦和佐匹克隆等一定程度上能通過(guò)降低睡眠潛伏期和覺(jué)醒頻率改善NREMS來(lái)啟動(dòng)和維持睡眠,但其嚴(yán)重不良反應(yīng)及潛在成癮性和耐藥性極大限制了其進(jìn)一步臨床應(yīng)用與推廣,一種新的能夠改善NREMS且不影響正常睡眠結(jié)構(gòu)的更為安全和無(wú)不良反應(yīng)的治療手段仍在開(kāi)發(fā)構(gòu)想中。針灸作為一種綠色手段用于臨床治療睡眠障礙已取得不錯(cuò)的成果[11-13],大量臨床報(bào)道顯示,針刺能夠改善睡眠障礙,調(diào)節(jié)睡眠障礙引起的生理不適以及相關(guān)情緒和認(rèn)知障礙,且無(wú)任何嚴(yán)重耐受或戒斷等不良反應(yīng),受到醫(yī)學(xué)界及睡眠障礙患者的高度關(guān)注[14-19]。前期研究結(jié)果表明,針刺在治療睡眠障礙時(shí),與模型組比較能顯著減少WAKE,增強(qiáng)NREMS[20]。其是否能夠確切改善NREMS及其潛在的作用機(jī)制是本研究的核心問(wèn)題。

現(xiàn)已證實(shí),腦干、下丘腦前部和視前區(qū)、丘腦、基底核以及皮質(zhì)本身都參與了NREMS的發(fā)生[21],且這一發(fā)生并不能克服機(jī)體自身運(yùn)動(dòng)節(jié)律即生物鐘的調(diào)制作用。本文將從中樞神經(jīng)系統(tǒng)NREMS相關(guān)靶基點(diǎn)出發(fā),探討針刺改善睡眠障礙中NREMS異常的可能作用靶點(diǎn),以期為針刺療法在改善睡眠障礙及進(jìn)一步輔助防治相關(guān)疾病中的廣泛應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

1 褪黑素

褪黑素(melatonin,Mel)是由哺乳動(dòng)物松果體分泌產(chǎn)生的一種吲哚類激素,其合成與分泌受機(jī)體晝夜節(jié)律中樞下丘腦視交叉上核(SCN)和光線的調(diào)節(jié),在體內(nèi)分泌有晝低夜高的變化[22-24]。有研究表明,褪黑素這種特異性的晝夜節(jié)律變化能以時(shí)相依賴的方式改變睡眠-覺(jué)醒晝夜節(jié)律從而影響人體睡眠周期,這種作用通過(guò)結(jié)合相關(guān)受體而起效[25]。G蛋白耦聯(lián)受體家族成員MT1和MT2是目前廣為人知的褪黑素受體,免疫組織化學(xué)標(biāo)記顯示MT2受體定位于網(wǎng)狀丘腦核(Rt)等與睡眠關(guān)系密切的腦區(qū),Ochoa-sanchez R等[26]在激動(dòng)MT2受體時(shí)發(fā)現(xiàn)能夠在大鼠和小鼠中選擇性地促進(jìn)非快速動(dòng)眼睡眠(NREMS),且這種增強(qiáng)作用可被MT2受體的藥物阻斷或遺傳缺失所抵消。激動(dòng)MT2受體可能是褪黑素改變睡眠-覺(jué)醒晝夜節(jié)律,選擇性促進(jìn)NREMS的機(jī)制所在。

姚海江等[27]研究發(fā)現(xiàn),電針針刺慢性應(yīng)激模型大鼠后,模型鼠血清中褪黑素水平亦顯著升高。劉臻等[20]研究發(fā)現(xiàn),電針能顯著改變失眠大鼠睡眠-覺(jué)醒晝夜節(jié)律紊亂,這一改變與針刺后大鼠血清內(nèi)的褪黑素變化水平相一致。進(jìn)而Spence DW等[28]在一項(xiàng)開(kāi)放性前瞻性臨床研究中發(fā)現(xiàn),針刺能顯著改善失眠伴焦慮癥患者的睡眠障礙并促進(jìn)其夜間內(nèi)源性褪黑素的分泌。因此,進(jìn)一步探討針刺是否通過(guò)影響褪黑素及其相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路各站點(diǎn)而改善NREMS可望取得新的進(jìn)展與突破。

2 5-HT2A

5-羥色胺(5-HT)對(duì)覺(jué)醒-睡眠節(jié)律的關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用占據(jù)單胺睡眠理論的主流,其通過(guò)介導(dǎo)不同受體亞型發(fā)揮不同功能,其中5-HT2A受體被認(rèn)為參與NREMS調(diào)節(jié)和呼吸控制。Popa D等[29]通過(guò)對(duì)比野生型5-HT2亞型選擇性配體小鼠(5-HT2A﹢/﹢)和不表達(dá) 5-HT2A受體的敲除小鼠(5-HT2A﹣/﹣),發(fā)現(xiàn)敲除小鼠自發(fā)表達(dá)比野生動(dòng)物更少的NREMS,而5-HT2A﹢/﹢在 5-HT2A受體拮抗劑作用下表現(xiàn)出NREMS明顯增多,這一作用可被停用5-HT2A受體拮抗劑阻斷。5-HT2A受體廣泛分布在皮質(zhì)、丘腦和黑質(zhì)等腦區(qū)突觸后膜上,近期研究認(rèn)為,其對(duì)睡眠的調(diào)節(jié)作用主要源于對(duì)GABA能中間神經(jīng)元的調(diào)節(jié),這一神經(jīng)元是NREMS睡眠啟動(dòng)中樞下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)(VLPO)的主要陽(yáng)性神經(jīng)元,并通過(guò)與丘腦-皮質(zhì)神經(jīng)元相互作用,促成EEG上NREMS特征性睡眠紡錘波的形成[30]。故開(kāi)發(fā)5-HT2A受體拮抗劑已成為臨床上治療失眠癥新的熱點(diǎn)。

Ritanserin是第一個(gè)被評(píng)估用于人類睡眠效應(yīng)的5-HT2A受體拮抗劑[31],之后Eplivanserin、Nelotanserin、Pimavanserin、HY10275、ITI-007等陸續(xù)在前期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出增加NREMS睡眠,改善特定人群抑郁、焦慮等精神癥狀的實(shí)際功效[32-35]。而有關(guān)針灸的研究表明,針刺能顯著改善PCPA失眠大鼠失眠狀況,這一改變與上調(diào)PCPA失眠大鼠海馬5-HT1A基因表達(dá)、下調(diào)5-HT2A基因表達(dá)相關(guān)[36]。提示針刺或可通過(guò)抑制腦內(nèi)5-HT2A受體發(fā)揮改善NREMS的作用,值得進(jìn)一步研究。

3 CRH-R1

促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)是下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)系統(tǒng)的主要激活物,協(xié)調(diào)神經(jīng)內(nèi)分泌,自主以及對(duì)壓力的反應(yīng),廣泛分布于基底前腦、下丘腦、丘腦、腦干等與睡眠-覺(jué)醒密切相關(guān)的腦區(qū)[37-38],對(duì)喚醒和NREMS調(diào)節(jié)具有重要影響。研究表明,CRH對(duì)喚醒的調(diào)節(jié)主要通過(guò)外周垂體-下丘腦-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)途徑,這一作用具有劑量依賴性,過(guò)量的CRH可導(dǎo)致HPA軸負(fù)反饋失效,造成HPA軸功能紊亂,激發(fā)失眠、焦慮、抑郁等應(yīng)激狀態(tài);而其通過(guò)CRH-R1介導(dǎo)的中樞途徑,則有明顯的NREMS抑制作用。即CRH分泌過(guò)量不僅可以通過(guò)外周HPA軸作用造成睡眠障礙,還可直接作用中樞導(dǎo)致NREMS減少。

多項(xiàng)臨床報(bào)道指出[39-42],針刺具有調(diào)節(jié)HPA軸紊亂作用。周奇志等[43]在電針對(duì)焦慮大鼠室旁核促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素及其1型受體mRNA表達(dá)的影響研究中發(fā)現(xiàn),電針可顯著降低模型鼠CRH及CRH-R1mRNA表達(dá),這表明針刺改善睡眠障礙不僅參與了CRH外周HPA軸途徑,還可能影響其中樞NREMS抑制,針刺是否能通過(guò)影響中樞CRH-R1活性確切影響NREMS,值得進(jìn)一步探討。

4 大腦微血管壁Aβ沉積

淀粉樣蛋白-β(amyloid-β)是一種隨年齡增長(zhǎng)在腦內(nèi)沉積的具有濃度依賴性的毒蛋白[44-47],其在腦內(nèi)分泌與褪黑素、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸等節(jié)律調(diào)節(jié)及應(yīng)激系統(tǒng)密切相關(guān)。研究表明,NREMS的減少可顯著加重腦內(nèi)淀粉樣蛋白-β的沉積,且淀粉樣蛋白-β的過(guò)度沉積,尤其是在與睡眠-覺(jué)醒高度相關(guān)的腦區(qū)域,如大腦皮層、基底前腦、藍(lán)斑和下丘腦等,反過(guò)來(lái)亦會(huì)引起以NREMS明顯減少為特征的睡眠障礙[48-49]。關(guān)于兩者相互關(guān)系的可能機(jī)制包括NREMS期間神經(jīng)元活性降低[50],免疫功能發(fā)生變化[51],與睡眠相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)腦干通路連接性降低[52],正常晝夜節(jié)律得以維持以及腦旁路淋巴系統(tǒng)加強(qiáng)對(duì)淀粉樣蛋白-β的清除[53]等。

來(lái)自意大利的一項(xiàng)大型前瞻性研究顯示,通過(guò)指壓按摩改善阿爾茲海默病患者睡眠,能顯著提升這些患者的生存質(zhì)量,并能改善他們腦內(nèi)淀粉樣蛋白-β的沉積[54]。多項(xiàng)針刺相關(guān)研究表明針刺能顯著降低大鼠腦內(nèi)淀粉樣蛋白-β沉積,關(guān)于其可能機(jī)制是否與特異性改善NREMS相關(guān),有待進(jìn)一步研究論證[55-58]。

5 小結(jié)與展望

目前,有關(guān)針刺改善睡眠障礙中NREMS異常方面的研究較為少見(jiàn),但以往的研究表明,針刺與參與NREMS調(diào)節(jié)的諸多因素有關(guān),因此我們推測(cè),針刺可以通過(guò)多水平、多層次或多靶點(diǎn)的機(jī)制治療睡眠障礙中的NREMS異常,提高臨床治療睡眠障礙的實(shí)際和潛在功效,該機(jī)制可能涉及以下幾個(gè)方面:①調(diào)節(jié)機(jī)體生物鐘,通過(guò)促進(jìn)內(nèi)源性授時(shí)因子褪黑素的分泌,從激動(dòng)網(wǎng)狀丘腦核MT2受體角度增加NREMS;②選擇性拮抗腦干中縫5-HT能神經(jīng)元5-HT2A受體,增強(qiáng)GABA能神經(jīng)元活性而改善NREMS;③減少下丘腦室旁核CRH及CRH-R1受體表達(dá),改善外周HPA軸紊亂并降低中樞NREMS抑制;④降低大腦微血管壁Aβ沉積,延緩相關(guān)腦區(qū)功能退化,促進(jìn)正常NREMS節(jié)律的維持。以上四條途徑的系統(tǒng)研究,將為針刺改善睡眠障礙中NREMS異常提供一定的科學(xué)佐證,對(duì)促進(jìn)針刺療法在緩解衰老及疾病相關(guān)性睡眠障礙中的臨床應(yīng)用具有重要意義。

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