MRI新技術(shù)在直腸癌臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

宋新紅，王培源

作者單位：

濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，煙臺(tái) 264100

結(jié)直腸癌已成為嚴(yán)重威脅我國(guó)人民健康和生活質(zhì)量的主要疾病之一，在我國(guó)總發(fā)病率為第五位、總死亡率為第四位[1]，其中直腸癌約占60%[2]。2012年第八屆上海國(guó)際結(jié)直腸癌高峰論壇公布的權(quán)威數(shù)據(jù)顯示：我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)并明顯高于國(guó)際水平，且越來(lái)越多病例為年輕患者。直腸癌術(shù)前精準(zhǔn)影像學(xué)評(píng)估、新輔助治療(neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT)及全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision，TME)在臨床的廣泛應(yīng)用，明顯提高了治療效果，改善了患者預(yù)后及降低復(fù)發(fā)率[3]。目前的研究熱點(diǎn)是如何準(zhǔn)確術(shù)前評(píng)估、制訂合理的個(gè)體化治療方案，進(jìn)一步提高手術(shù)效果。直腸內(nèi)超聲檢查被認(rèn)為是評(píng)估腫瘤浸潤(rùn)深度的參考標(biāo)準(zhǔn)，但聲波穿透的深度限制使其對(duì)中晚期腫瘤分期價(jià)值有限[4]；CT在直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面有明顯優(yōu)勢(shì)，但在直腸壁結(jié)構(gòu)及腫瘤周?chē)?rùn)方面的作用有限[5]。MRI良好的組織分辨率能夠更好地顯示直腸壁及周?chē)?rùn)性改變，尤其是高分辨率MRI(high-resolution magnetic resonance imaging，HRMRI)、體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像(intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIMDWI)、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging，DCEMRI)、擴(kuò)散峰度磁共振成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)、磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)及影像組學(xué)(radiomics)等成像技術(shù)的發(fā)展，使得MRI已成為直腸癌臨床診治及預(yù)后全面評(píng)估最有效的影像學(xué)手段。筆者就這些MRI新技術(shù)對(duì)直腸癌治療前診斷、療效評(píng)價(jià)及預(yù)后評(píng)估方面的臨床應(yīng)用研究進(jìn)行綜述。

1 MRI新技術(shù)對(duì)直腸癌治療前診斷價(jià)值研究

直腸癌的局部分期主要為評(píng)估腫瘤對(duì)腸壁的浸潤(rùn)程度、環(huán)狀切緣的預(yù)測(cè)以及淋巴結(jié)受累情況。按照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南2017版規(guī)定，不同TN分期的直腸癌患者治療方案有顯著的不同[6]，最佳個(gè)體化治療方案的制訂均應(yīng)以影像學(xué)提供的術(shù)前分期為依據(jù)。目前，臨床上的直腸癌分期標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)際抗癌聯(lián)盟(International Union Against Cancer，UICC) 和美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì) (American Joint Committee on Cancer，AJCC)于2010年聯(lián)合制定的第 7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[7]。NCCN直腸癌診療指南還指出局部進(jìn)展期直腸癌的患者，應(yīng)在手術(shù)前接受新輔助放化療[7]，T1/T2分期直腸癌直接進(jìn)行手術(shù)。有研究指出，TN分期不僅能決定是否進(jìn)行輔助放化療，還能判定患者術(shù)后療效；隨著T分期的增加及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目增加患者生存率下降[8]。T分期中的環(huán)周切緣(circumferential resection margin，CRM)陽(yáng)性可以預(yù)測(cè)直腸癌的局部浸潤(rùn)及術(shù)后復(fù)發(fā)[9-10]。1982年Heald 提出全TME的概念，現(xiàn)TME已發(fā)展成了直腸癌手術(shù)的金標(biāo)準(zhǔn)[11]。由于TME存在許多術(shù)后并發(fā)癥與并術(shù)后復(fù)發(fā)率有關(guān)，因此NCRT后再進(jìn)行TN分期可為個(gè)性化治療提供依據(jù)[12]。

1.1 HR-MRI對(duì)直腸癌治療前診斷價(jià)值

HR-MRI是采用小視野、薄層、垂直或平行于腸管長(zhǎng)軸掃描的T2WI成像，是國(guó)外臨床患者術(shù)前評(píng)估的常規(guī)檢查方式[13]。3.0 T HR-MRI技術(shù)明顯提升空間分辨率，高信號(hào)的黏膜下層與低信號(hào)的肌層對(duì)比明顯，使鑒別T1期與T2期成為可能[14]，但是HR-MRI在診斷早期直腸癌，特別是T1期直腸癌仍存在局限性[15]。國(guó)內(nèi)外研究表明HR-MRI對(duì)直腸癌T分期的準(zhǔn)確率可達(dá)83.7%～90.54%[14-16]。Low等[16]對(duì)48例直腸癌患者回顧性研究顯示，對(duì)于腫瘤浸潤(rùn)深度的判定，MRI 與病理結(jié)果的一致性為86%。T分期存在的主要誤區(qū)是T1/2期過(guò)分期、T3/4期分期不足，可能是因?yàn)橛跋襻t(yī)生對(duì)TN分期臨界面(黏膜下層、肌層、腸周脂肪、周?chē)鞴偌芭枨?的判斷存在主觀(guān)因素。T2及T3期的鑒別是能否進(jìn)行NCRT的標(biāo)準(zhǔn)之一，同時(shí)也是目前影像學(xué)研究T分期鑒別的重點(diǎn)及難點(diǎn)[17]。MRI上T2和T3期分期錯(cuò)誤主要由腸壁及周?chē)Y(jié)構(gòu)改變類(lèi)似腫瘤浸潤(rùn)引起，如：腫瘤周?chē)植坷w維化、反應(yīng)性炎癥、繼發(fā)性感染及血管病變等。孫應(yīng)實(shí)等[17]與王曉陽(yáng)等[18]研究結(jié)果顯示，HR-MRI檢查中腫瘤結(jié)節(jié)狀突入腸周脂肪側(cè)是直腸癌T3分期的可靠征象。T4期腫瘤信號(hào)在腸周脂肪對(duì)比下易于分辨，分期準(zhǔn)確率為95%～100%。HR-MRI可以對(duì)腫瘤本身、腸壁外的浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、直腸系膜筋膜受累和血管浸潤(rùn)等多個(gè)預(yù)后危險(xiǎn)因素進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)估。

CRM陽(yáng)性是直腸癌局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。CRM是指直腸癌腫瘤浸潤(rùn)最外緣到直腸系膜切緣間的最短距離，當(dāng)此距離＜1 mm為CRM陽(yáng)性。HR-MRI垂直腫瘤方向掃描可以更準(zhǔn)確地顯示CRM，Tsai等[19]研究結(jié)果顯示HR-MRI對(duì)CRM評(píng)估的準(zhǔn)確性為92%。Beets-Tan等[20]認(rèn)為體相位陣列線(xiàn)圈HR-MRI是對(duì)直腸癌進(jìn)行直腸系膜筋膜和CRM評(píng)估的最可信賴(lài)的方法。

直腸癌最重要的轉(zhuǎn)移途徑是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)推薦評(píng)估10～14或12～18個(gè)淋巴結(jié)以準(zhǔn)確評(píng)估早期直腸癌。國(guó)內(nèi)外多篇研究指出淋巴結(jié)本身大小、信號(hào)、邊緣及淋巴結(jié)周?chē)拘盘?hào)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性[21-22]。目前HR-MRI可顯示短徑≥2 mm的淋巴結(jié)，但對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確率仍然較低。淋巴結(jié)的短徑大小雖是最常用的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移指標(biāo)，單獨(dú)以淋巴結(jié)短徑評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在假陽(yáng)性或假陰性診斷[21]。在HR-MRI T2WI上非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)多為高信號(hào)，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)多為低信號(hào)[21]。直腸周?chē)难?、淋巴管受到癌?xì)胞的浸潤(rùn)產(chǎn)生的纖維增生炎性反應(yīng)，導(dǎo)致局部腸周脂肪內(nèi)信號(hào)混雜，可致使難以區(qū)分轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)與炎性反應(yīng)增生性淋巴結(jié)[22]。有研究指出在NCRT前，行HR-MRI檢查對(duì)腫瘤浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行評(píng)估，可以更大限度地判斷預(yù)后，為直腸癌患者的個(gè)體化治療提供保障[23]。

1.2 IVIM-DWI對(duì)直腸癌治療前診斷價(jià)值

IVIM是近年來(lái)發(fā)展的MR功能成像新技術(shù)，由Le Bihan等[24]在DWI的基礎(chǔ)上提出。IVIM-DWI使用雙指數(shù)擴(kuò)散衰減模式，克服了活體組織的生物學(xué)行為不能通過(guò)DWI單指數(shù)模型計(jì)算出的ADC值完全體現(xiàn)[25-26]的缺點(diǎn)；通過(guò)計(jì)算得到三個(gè)定量參數(shù)，分別為反映慢擴(kuò)散成分的D值、快灌注成分的D*值和微循環(huán)灌注相關(guān)擴(kuò)散比例的f，D*和f值反映的是組織的灌注信息[27]。IVIM-DWI最早被用于腦部，隨后逐漸應(yīng)用于腹部，但相關(guān)空腔臟器的研究較少。楊嚴(yán)偉等[28]回顧性分析應(yīng)用IVIM技術(shù)檢查的直腸癌患者，結(jié)果顯示ADC及D值的下降與T分期的增加具有相關(guān)性。Yu等[29]認(rèn)為IVIM對(duì)于直腸癌具有提示作用，且以低D值的診斷效能最高。

1.3 DCE-MRI對(duì)直腸癌治療前診斷價(jià)值

DCE-MRI是最常用的MR灌注成像技術(shù)[30]。MR灌注成像分為動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)MR成像、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MR成像、動(dòng)脈自旋標(biāo)記MR成像三種類(lèi)型。動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)MR成像不能反映首過(guò)效應(yīng)之后的血管通透性及組織交換情況；動(dòng)脈自旋標(biāo)記MR成像信噪比、時(shí)間和空間分辨率均較低，因此這兩種很少用于腦外的其他器官[31]。DCE-MRI能夠充分反映組織結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)及生理學(xué)(組織灌注，毛細(xì)血管通透性、細(xì)胞外血管外間隙等)特性，其MR微循環(huán)灌注成像可以準(zhǔn)確定量評(píng)估腫瘤分化程度。

運(yùn)用Tofts模型分析所采集DCE-MRI數(shù)據(jù)，可獲得動(dòng)態(tài)灌注的時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(xiàn)，容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)Ktrans、速率常數(shù)Kep、細(xì)胞外血管外間隙容積比Ve等定量參數(shù)，以及曲線(xiàn)下初始面積iAUC、達(dá)峰時(shí)間(time to peak ，TTP)等半定量參數(shù)；其中，Ktrans是DCE-MRI反映血管通透性最常用的參數(shù)[32]。Ktrans反映對(duì)比劑從血管進(jìn)入EES的速率，Kep反映對(duì)比劑從EES回流入微血管內(nèi)的速率，iAUC綜合反映腫瘤血流、灌注以及間質(zhì)空間指數(shù)。Tofts等[32]指出隨著腫瘤T分期增加，腫瘤組織的Ktrans及Kep明顯增加。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)以輕度不均勻強(qiáng)化為主，非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)以中度強(qiáng)化為主。楊曉棠等[33]研究顯示DCE-MRI在直腸癌T分期中的Ktrans敏感性為84.6%、特異性為100%，而Kep敏感性為100%、特異性為57%；在N分期中Ve敏感性為91.7%、特異性為80.0%。淋巴結(jié)的惡性程度越高，其微血管管壁越不完整，反映每單位ROI組織中的細(xì)胞外血管外間隙容量的Ve越高。另有報(bào)道指出HR-MRI聯(lián)合DCE-MRI對(duì)術(shù)前直腸癌分期的準(zhǔn)確性高，并能夠準(zhǔn)確判斷NCRT后癌周切緣情況[34]。

1.4 其他MRI新技術(shù)對(duì)直腸癌治療前診斷價(jià)值

DKI是一種基于活體組織內(nèi)非高布斯分布的水分子擴(kuò)散成像，是通過(guò)其定量參數(shù)反映水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)能力及方向的新MR成像技術(shù)，可反映組織結(jié)構(gòu)及病理生理的細(xì)微變化[35]。通過(guò)軟件分析得出平行于擴(kuò)散敏感梯度方向上擴(kuò)散系數(shù)MD(平均表觀(guān)擴(kuò)散系數(shù))及MK(平均峰度系數(shù))。Yu等[36]指出這兩組DKI參數(shù)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至均低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，其敏感度為96.97%，特異度為91.82%。有研究指出直腸癌MD明顯低于正常組織，而MK明顯高于正常組織，但對(duì)T分期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而Cui等[37]研究結(jié)果指出T3～4期的MK值明顯高于T1/2期。

影像組學(xué)(radiomics)指在采集的大量影像學(xué)圖像中提取圖像特征并量化、整合圖像、通過(guò)多學(xué)科合作建立包含特征數(shù)據(jù)及個(gè)體數(shù)據(jù)等資料的數(shù)據(jù)庫(kù)。提取的圖像特征包括：(1)部位、大小、形態(tài)等傳統(tǒng)的影像學(xué)定性術(shù)語(yǔ)；(2)病變組織內(nèi)不可視的異質(zhì)性。在直腸癌領(lǐng)域影像組學(xué)臨床相關(guān)研究主要集中于紋理分析。紋理分析是量化圖像像素的灰度統(tǒng)計(jì)、組織空間分布及結(jié)構(gòu)等信息的一種工具，可突破肉眼觀(guān)察病變的局限性，通過(guò)所得參數(shù)反映病變內(nèi)部異質(zhì)性。通過(guò)軟件分提取圖像粗細(xì)不同的紋理，得出mean(感興趣區(qū)內(nèi)像素灰度值均值)、entropy(混雜程度反應(yīng)值)、Kurtosis(直方圖峰態(tài))等參數(shù)。多篇報(bào)道指出T2WI及ADC圖的entropy為直腸癌壁外浸潤(rùn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[38-39]，Liu等[39]指出ADC圖的entropy還是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；鐘紅霞[38]指出ADC圖的mean為淋巴結(jié)及神經(jīng)脈管侵犯的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。ADC圖的mean值與ADC值呈正相關(guān)，mean值越小者易于達(dá)到CR，有研究指出男性較女性已達(dá)到CR。De Cecco[40]等指出Kurtosis值與ADC值呈負(fù)相關(guān)，Kurtosis值未達(dá)到CR組顯著高于達(dá)到CR組。

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)目前常用于研究活體組織中具有病生理作用的代謝物。目前研究最多的為1H，其隨體外磁場(chǎng)頻率分布易受胃腸道運(yùn)動(dòng)及腔內(nèi)氣體的影響，因此，MRS在直腸癌的研究較少。

2 MRI新技術(shù)對(duì)直腸癌新輔助化療后療效評(píng)估研究進(jìn)展

NCRT可以提高手術(shù)切除率、保肛率、局部控制率和延長(zhǎng)無(wú)病生存期，已成為局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。根據(jù)目前直腸癌治療原則，排除治療禁忌證后，初治診斷為T(mén)3/4期或N+期直腸癌患者術(shù)前應(yīng)接受NCRT。NCRT能夠使腫瘤體積縮小并降期，有研究報(bào)道治療后患者的病理學(xué)完全緩解(pathologic complete response，pRC)率最高可達(dá)40%[41-42]。由于NCRT后直腸黏膜下層、肌層及直腸周?chē)钅し呕煋p傷、鄰近組織的牽拉或擠壓直腸致使再分期困難。國(guó)內(nèi)外多篇報(bào)道指出，DCE-MRI可以克服NCRT后再分期困難，有助于提高直腸癌放化療后再分期的準(zhǔn)確性[41，43-44]。

目前，對(duì)NCRT后效果評(píng)估方式主要有：依據(jù)AJCC的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)NCRT后病灶進(jìn)行病理學(xué)再分期；根據(jù)術(shù)后標(biāo)本中有無(wú)腫瘤細(xì)胞殘留分為pRC和非pRC；腫瘤退縮評(píng)分(tumor regression grade，TRG)[45]系統(tǒng)，其中TRG在臨床上應(yīng)用較多。有研究指出HR-MRI T2WI聯(lián)合IVIM判斷達(dá)到pRC圖像表現(xiàn)為，平掃T2WI及DWI瘤床區(qū)域未見(jiàn)明確腫瘤信號(hào)或高信號(hào)；HR-MRI可能將NCRT后炎性水腫T2WI高信號(hào)錯(cuò)判為腫瘤，但I(xiàn)VIM可以鑒別腫瘤與非腫瘤病變，從而提高pCR的敏感度[46]。van den Broek等[47]根據(jù)TRG評(píng)分系統(tǒng)對(duì)NCRT后患者行術(shù)前MRI檢查并得出TN分期總體準(zhǔn)確性為28%～47%，其中T分期的準(zhǔn)確性為47%～68%；根據(jù)淋巴結(jié)的形態(tài)及短徑對(duì)NCRT后再評(píng)估N分期的準(zhǔn)確性較高，為68%～77%。有學(xué)者認(rèn)為NCRT后達(dá)pCR的患者可免于手術(shù)治療[8]。Hu等[48]的研究指出NCRT后pCR組的MD及MK明顯低于non-pCR組，且MK的敏感度為92.9%，特異度為83.3%。張曉燕等[49]利用影像組學(xué)構(gòu)建了新的NCRT后淋巴結(jié)在體評(píng)價(jià)模型，其診斷的AUC為0.795、敏感度為81.3%，特異度為69.3%，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)。Kim等[50]研究結(jié)果顯示NCRT后患者Cho峰降低。

3 MRI新技術(shù)對(duì)直腸癌預(yù)后評(píng)估價(jià)值研究進(jìn)展

目前直腸癌術(shù)后5年生存率為64.5%至68%[11-12，42，51-54]。Yuan等[42]對(duì)837例直腸癌患者術(shù)后分析得出直腸壁浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目與腫瘤預(yù)后相關(guān)。直腸癌術(shù)后生存率與腫瘤的T分期呈負(fù)相關(guān)，且T4期較其他T分期的生存率下降更顯著[12]。腫瘤分期為T(mén)1/2期時(shí)患者生存率下降明顯，T3/4期患者生存率明顯下降[42]。隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目增多患者的生存率下降，劉啟志等[53]指出當(dāng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目大于4枚時(shí)，生存率明顯下降。

NCRT及TME使直腸癌的局部復(fù)發(fā)率降低，但直腸癌的5年生存率仍較低[54]。由于新輔助放化療的直腸癌患者術(shù)后5年后仍然有部分患者會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局部進(jìn)展期直腸癌NCRT結(jié)束6～8周后再行TME，有助于提高手術(shù)治療效果及減少局部復(fù)發(fā)率。這個(gè)間隔時(shí)間存在腫瘤TN分期繼續(xù)下降的可能，腫瘤體積縮小，T分期降低，從而增加了腫瘤治愈的機(jī)會(huì)。有研究指出，NCRT后術(shù)前再分期的患者手術(shù)切除無(wú)腫瘤殘留占15%～20%，這些患者可選擇保肛手術(shù)[11]。因此NCRT后盡量采用非姑息切除術(shù)治療，患者術(shù)后5年內(nèi)仍需要定期進(jìn)行HR-MRI檢查。

綜上所述，治療前準(zhǔn)確評(píng)估直腸癌腫瘤對(duì)腸壁侵犯、淋巴結(jié)受累及環(huán)周切緣等情況不僅可以指導(dǎo)臨床個(gè)性化治療方案的制訂，還可以評(píng)估患者預(yù)后及復(fù)發(fā)。HR-MRI、IVIM-DWI及DCE-MRI三者結(jié)合更有利提高直腸癌的術(shù)前診斷；HR-MRI結(jié)合DCE-MRI對(duì)NCRT后療效評(píng)價(jià)及術(shù)前再分期提供重要影像依據(jù)。此外，影像組學(xué)的不斷發(fā)展必將為直腸癌的診治及預(yù)后評(píng)估提供全新的評(píng)價(jià)體系。