不同激素受體作為乳腺癌預(yù)后標(biāo)志物的研究進(jìn)展

張 穎 阮祥燕，2* 蔡桂舉 蘇雅潔 李 娜 Alfred O. Mueck，2

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京 100026; 2.德國圖賓根大學(xué)婦產(chǎn)醫(yī)院婦女健康部與婦女健康研究中心, 圖賓根 D-72076，德國; 3.北京市順義區(qū)婦幼保健院，北京兒童醫(yī)院順義婦兒醫(yī)院病理科，北京 101300；4. 北京市順義區(qū)婦幼保健院，北京兒童醫(yī)院順義婦兒醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 101300)

雌激素和孕激素受體通常被用作評估乳腺癌預(yù)后，目前的內(nèi)分泌治療主要針對雌激素受體。但不幸的是,大約有10%～15%的乳腺癌患者缺乏相應(yīng)激素受體的表達(dá)[1]，例如那些被診斷為三陰性乳腺癌的患者,其乳腺腫瘤缺乏雌激素受體-α(estrogen receptor-α,ER-α)，孕激素受體(progesterone receptor,PR)和人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的表達(dá)。ER-α、PR及HER-2均為陰性的患者，內(nèi)分泌治療是無效的，因此發(fā)現(xiàn)新的乳腺癌治療靶點(diǎn)是十分重要的[2]。孕激素受體膜組分1(progesterone receptor membrane component 1,PGRMC1)是近年來發(fā)現(xiàn)的新型跨膜受體，相關(guān)研究[3]表明，其在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，并且與乳腺癌患者預(yù)后相關(guān)。因此，在本篇綜述中，將系統(tǒng)闡述類固醇激素受體ER、PR及跨膜激素受體PGRMC1，在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中的作用，及作為乳腺癌預(yù)后及治療靶點(diǎn)的具體作用。

1 類固醇受體

類固醇激素受體包括ER、PR、雄激素受體(androgen receptor,AR)和糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor, GR)，均屬于核激素受體的超家族。這個(gè)超家族的成員作為配體門控轉(zhuǎn)錄因子能夠進(jìn)一步調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。一旦進(jìn)入細(xì)胞核，受體二聚體就會識別并結(jié)合特定的DNA序列，從而增強(qiáng)或抑制特定靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[4]。

細(xì)胞核激素受體具有共同的功能域，如DNA結(jié)合域(DNA-binding domain，DBD)、配體結(jié)合域(ligand binding domain,LBD)和兩個(gè)活化功能域(activation function, AF)：AF-1和AF-2[5]。DBDs包含兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，使它們能夠識別并綁定到特定的DNA序列，通常稱其為激素反應(yīng)元件(hormone reaction elements, HREs)，它定位于啟動(dòng)子和/或增強(qiáng)子區(qū)域內(nèi)，以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過程。不同類固醇激素受體與不同的反應(yīng)元件結(jié)合，從而使受體能夠調(diào)節(jié)基因子集，這些基因引起進(jìn)一步的生理反應(yīng)[6]。

1.1 雌激素受體

ER由Jensen醫(yī)生發(fā)現(xiàn)[7]。經(jīng)過后續(xù)探索，最終確定了ER以三種形式存在：ER-α、ER-β和GPR-30[8]。其中ER-α是由位于6號染色體上的雌激素受體1(estrogen receptor 1,ESR1)基因編碼生成，ER-β是由14號染色體上的ESR2基因編碼生成，GPR-30是由7號染色體上的GPER基因編碼生成。ER-α和ER-β均為核受體，而受體GPR-30不是類固醇受體家族的成員，而是一種G蛋白偶聯(lián)受體，它可以結(jié)合雌激素并對其做出反應(yīng)[9]。

盡管ER-α和ER-β均在乳腺組織中有表達(dá)，并且都能與雌激素相結(jié)合，但研究[10]表明，只有ER-α是正常乳腺發(fā)育的必要條件。另有研究[11]表明，ER-β的表達(dá)實(shí)際上抑制了ER-α的表達(dá)和功能的發(fā)揮。除了乳房外，人體的許多其他組織中，包括子宮內(nèi)膜、卵巢、睪丸、大腦皮質(zhì)、心肌和甲狀腺中均有這兩種雌激素受體的表達(dá)。然而，在不同組織中，這兩種受體的表達(dá)確實(shí)存在差異，例如，在海馬區(qū)中僅表達(dá)ER-α，而在前列腺組織中僅表達(dá)ER-β[12]。

1.2 孕激素受體

PR的表達(dá)在轉(zhuǎn)錄水平上主要是由ER-α調(diào)控的[13]。PR有兩種已知亞型PR-A和PR-B。PR-A是PR-B的刪減版，在氨基端缺少164個(gè)氨基酸，這兩種受體是經(jīng)由11號染色體上的同一段基因內(nèi)的兩個(gè)不同的啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄而來，可以形成同源或異質(zhì)二聚體[14]。雖然缺乏PR-A對于動(dòng)物乳腺或胸腺的發(fā)育無顯著影響，但它們的卵巢和子宮卻表現(xiàn)出嚴(yán)重的功能失調(diào)，并致其不孕，這表明PR-A主要是維持正常的卵巢和子宮功能[15-16]。相反，若缺乏PR-B，小鼠可有正常的卵巢、子宮和胸腺功能，但乳腺導(dǎo)管形態(tài)發(fā)生顯著形態(tài)學(xué)改變，這表明PR-B在乳腺中調(diào)節(jié)孕激素對乳腺腺體的增生作用[17]。

當(dāng)與孕激素結(jié)合時(shí)，PR-A及PR-B的轉(zhuǎn)錄激活性能也不相同。與PR-A相比，PR-B控制大多數(shù)的PR調(diào)控基因(69%vs4%)，這可能因?yàn)镻R-B本質(zhì)上是比PR-A更強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄激活因子[18]。在某些特定條件下，PR-A發(fā)揮著轉(zhuǎn)錄抑制因子的作用。另有研究[19]甚至表明，在乳腺癌的發(fā)展過程中，并不是孕激素單一亞型的表達(dá)，而是特定比例的兩種亞型的表達(dá)在發(fā)揮重要作用，例如，PR-A/B比例越高，對激素治療的反應(yīng)就越差，預(yù)后也越差。

2 孕激素受體膜組分1

正如其名稱所示，PGRMC1是膜孕激素受體的組成部分，屬于廣泛存在于真核生物中的膜相關(guān)的孕激素受體蛋白(membrane-associated progesterone receptor protein，MAPR)家族。它是一種參與多種細(xì)胞進(jìn)程的多功能蛋白，以多肽單體(25 000～28 000)，或者為二聚體(56 000)，或者為低聚體(200 000)的形式存在，所有這些存在形式均可以引起快速反應(yīng)性膜相關(guān)非基因性信號傳導(dǎo)。PGRMC1作為跨膜受體，有一個(gè)短的胞外結(jié)構(gòu)域，一個(gè)跨膜域和胞質(zhì)域，能夠結(jié)合并調(diào)節(jié)細(xì)胞色素P450酶(cytochrome P450 enzyme)，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、黃體酮4( progesterone 4，P4)信號通路和類固醇的應(yīng)答[20]。

它在所有的組織中都有表達(dá)，但表現(xiàn)出不同的功能。在多種乳腺癌中高表達(dá),如肺、結(jié)腸、和甲狀腺。但它的結(jié)合配體尚不明確[20]。體外實(shí)驗(yàn)[21-23]證實(shí)，合成孕激素可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增生，尤其是PGRMC1過表達(dá)乳腺癌細(xì)胞的增生，最新的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn)。這些體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明PGRMC1也許在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。

3 雌激素受體陽性乳腺癌的治療及預(yù)后

3.1 ER-α陽性乳腺癌

在乳腺癌的治療方法中，卵巢切除術(shù)和/或使用作用于雌激素受體的藥物，已經(jīng)成為治療雌激素敏感性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法。目前為止，針對ER和乳腺癌之間關(guān)系主要基于ER-α進(jìn)行。根據(jù)ER-α表達(dá)/不表達(dá)，將乳腺癌患者歸類于雌激素受體陽性或陰性。ER-α陰性乳腺癌患者可能會表達(dá)其他激素受體，如PR、AR，甚至是ER-β。在所有的乳腺癌亞型中，ER-α陽性乳腺癌是最普遍的，在所有乳腺癌女性中比例約75%[24]。

研究[25]表明，ER-α陽性乳腺癌的患者預(yù)后較好，因?yàn)檫@些腫瘤分化較好，侵襲性較低。即使在診斷時(shí)確實(shí)合并有轉(zhuǎn)移，但是有ER-α陽性表達(dá)的患者，與ER-α陰性的患者相比，她們的遠(yuǎn)期存活率明顯高于后者。分析原因有可能是由于大多數(shù)ER-α陽性腫瘤患者對內(nèi)分泌療法有較好的反應(yīng)。然而，并非所有的ER-α陽性乳腺癌患者都對內(nèi)分泌治療有反應(yīng)，有些最初藥物治療有反應(yīng)的患者，后續(xù)隨著病情的發(fā)展也會產(chǎn)生耐藥性。

專門針對ER-α的藥物可以用于治療乳腺癌，例如雌激素受體拮抗劑，它可以與雌激素競爭結(jié)合雌激素受體。有兩種類型的ER拮抗劑：①選擇性ER調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators,SERMs)，也稱為部分拮抗劑，②完整拮抗劑，也稱為選擇性ER降調(diào)劑(selective estrogen receptor modulators,SERDs)[26]。最常見的SERMs有三苯氧胺和雷洛昔芬。常見SERDs有ICI 182，780，也稱為氟維司群，它與ER-α或ER-β結(jié)合并促進(jìn)受體的退化[27]。

總之，ER-α目前被用作乳腺癌預(yù)后標(biāo)志物，不僅因?yàn)樗诩膊〉陌l(fā)展和進(jìn)展中至關(guān)重要，同時(shí)它的陽性表達(dá)與否決定了是否可以應(yīng)用對抗雌激素的治療，并產(chǎn)生較好的藥物反應(yīng)。

3.2 ER-β陽性乳腺癌

研究[28]顯示，與正常的乳腺組織相比，ER-β的mRNA和蛋白質(zhì)水平都明顯較低，但大約17%的原發(fā)性乳腺癌是ER-α-/ER-β+。此外，47%～60%的ER-α陰性腫瘤中ER-β的表達(dá)為陽性[29]。有研究[30]表明，ER-β與預(yù)后良好相關(guān)，在ER-α陰性患者中，如果ER-β也為陰性，患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)較早。ER-β可通過誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)的表達(dá)來增加癌癥的進(jìn)展，而IL-8在血管生成和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。

目前公認(rèn)ER-β也是預(yù)后良好的標(biāo)志物，這在很大程度上可能是由于，大量的ER-β的患者對內(nèi)分泌治療反應(yīng)良好，比如他莫昔芬。幾項(xiàng)臨床研究[31-32]表明，如果患者是ER-α陰性，甚至是三陰性乳腺癌(ER-α-/PR-/HER-2-)，但是有高水平的ER-β表達(dá)，同樣也會對內(nèi)分泌治療有較好反應(yīng)，相反，ER-β表達(dá)較低對他莫昔芬治療產(chǎn)生抵抗。

4 孕激素受體陽性乳腺癌的治療及預(yù)后

4.1 PR陽性乳腺癌

在所有ER-α陽性乳腺腫瘤中，大約50%～60%為PR陽性，若ER-α及PR同時(shí)表達(dá)陽性，則乳腺腫瘤侵襲性及轉(zhuǎn)移性均較低，同時(shí)與ER-α+/PR-,ER-α-/PR+,ER-α-/PR-乳腺癌相比，ER-α+/PR+乳腺癌患者預(yù)后較好，病死率較低。PR陰性表達(dá)的腫瘤通常更有侵襲性，預(yù)后較差，意味著PR是疾病進(jìn)展及預(yù)后的一個(gè)重要標(biāo)志物[33-34]。

在他莫昔芬治療效果方面，與ER-α+/PR+患者相比，小部分ER-α+/PR-治療效果欠佳，提示PR在內(nèi)分泌治療反應(yīng)中也發(fā)揮著重要的作用[35]。這也可以從一方面解釋，為何并不是所有的ER-α+乳腺癌患者都會對內(nèi)分泌治療，如他莫昔芬的治療有反應(yīng)。目前研究[36]已經(jīng)證實(shí)，ER-α+乳腺癌中，PR的存在有效提高了輔助內(nèi)分泌治療的預(yù)后預(yù)測性。另有研究[37]也證實(shí)，與ER-α表達(dá)情況相比，PR表達(dá)情況可以更好預(yù)測他莫昔芬治療反應(yīng)性。

4.2 PR-A與PR-B比值

在乳腺癌的發(fā)展過程中，PR的兩種亞型，PR-A與PR-B的比值已經(jīng)被證明是發(fā)生變化的，這可能會改變?nèi)橄侔┗颊哳A(yù)后和治療反應(yīng)[38]。雖然有些乳腺癌可以同時(shí)表達(dá)兩種亞型，但兩種受體的比例各不相同，大多數(shù)乳腺腫瘤中PR-A表達(dá)更高。低PR-A/PR-B比值與低腫瘤分級(G1和G2)相關(guān)，而高PR-A/PR-B比值與未分化的高腫瘤分級(G3)相關(guān)[39]。這表明在評估臨床預(yù)后和對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)性時(shí)，評估PR-A和PR-B之間相互比例也十分重要。然而，目前臨床中確定PR是否表達(dá)的常用方法是使用配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)或者免疫組織化學(xué)法，這兩種分析方法都不能確定PR這兩種不同亞型的表達(dá)情況。

5 三陰性乳腺癌

“三陰性乳腺癌”( triple-negative breast cancer,TNBC)約占乳腺癌的15%～20%，它意味著腫瘤組織不能表達(dá)ER和PR，并且沒有HER-2基因的表達(dá)。TNBC有別于其他類型乳腺癌，具有獨(dú)特的臨床特征：與其他亞型乳腺癌相比，具有更高的侵襲性，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率較高，整體存活率較低。由于缺乏明確的分子靶點(diǎn)，三陰性乳腺癌(即ER-/PR-/HER-2-)患者不能進(jìn)行內(nèi)分泌治療，細(xì)胞毒性化學(xué)藥物治療(以下簡稱化療)目前是TNBC唯一的治療方法[40-41]。

在過去的幾十年里，使用更積極的化療方法已明顯改善了TNBC患者的預(yù)后，但是一些治療方法卻在另一方面導(dǎo)致患者生活質(zhì)量發(fā)生不可接受的惡化。由此看來，有觀點(diǎn)認(rèn)為僅靠化療方法無法進(jìn)一步改善TNBC患者的預(yù)后。即使如此，TNBC仍被認(rèn)為是最能從新輔助模型中獲益的亞型，因?yàn)樵谶@些患者中，病理完全緩解與長期無病生存率之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性[42]。

6 PGRMC1陽性乳腺癌的治療及預(yù)后

本課題組之前的研究[21，23]顯示，乳腺癌組織中PGRMC1的陽性表達(dá)率較高(61.7%)，表達(dá)主要在癌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，而正常乳腺組織表達(dá)為陰性。不同濃度雌激素對PGRMC1陽性乳腺癌細(xì)胞促進(jìn)增生作用不同[43]，不同孕激素對PGRMC1陽性乳腺癌細(xì)胞促進(jìn)增生作用也不同[22-23]。孕激素由PGRMC1介導(dǎo)的細(xì)胞擴(kuò)增作用的機(jī)制和可能參與腫瘤生成的機(jī)制，目前仍不清楚，不同的PGRMC1含量和磷酸化程度可能會影響腫瘤的生物學(xué)特性。

PGRMC1與其他激素受體間關(guān)系，相關(guān)研究[44-45]表明，在乳腺癌細(xì)胞增生過程中，PGRMC1可能與雌激素受體ER-α之間也存在一定的交互作用。而與PR、Ki-67 和HER-2表達(dá)無相關(guān)性[46]。另有研究[47]表明，在轉(zhuǎn)染了PGRMC1后，可以觀察到ER-β的表達(dá)增加，提示它可能為類固醇受體的銜接蛋白。

關(guān)于PGRMC1的生物學(xué)特性，相關(guān)研究[48]顯示，腫瘤細(xì)胞中PGRMC1受到干擾可以導(dǎo)致促活細(xì)胞通路受阻并使得細(xì)胞對于DNA損傷變得敏感，包括因應(yīng)用化療藥物導(dǎo)致的DNA損傷，如果周圍循環(huán)中有甾體化合物存在，通過調(diào)節(jié)配體依賴性的凋亡過程，PGRMC1使得腫瘤細(xì)胞存活能力更強(qiáng)。PGRMC1還可以與雌激素：纖溶酶原激活物抑制劑1RNA結(jié)合蛋白等結(jié)合，而這些與乳腺癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移之間有密切關(guān)系。當(dāng)其表達(dá)發(fā)生改變時(shí)，可導(dǎo)致腫瘤對化療產(chǎn)生抵抗[49]。因此，在乳腺癌預(yù)后方面，PGRMC1表達(dá)陽性程度越高，患者復(fù)發(fā)可能性越大，遠(yuǎn)期生存情況越差,它與常見預(yù)后因子腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移間存在關(guān)聯(lián)，與患者疾病復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)期生存情況存在關(guān)聯(lián)，有可能成為乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子[50]。此外，在三陰性乳腺癌中，有研究[51]顯示有PGRMC1的表達(dá)，在體外培養(yǎng)細(xì)胞中，它可以促進(jìn)TNBC腫瘤的形成和體內(nèi)的生長，可能會在未來成為TNBC的治療靶點(diǎn)。

7 乳腺癌術(shù)后患者左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel releasing intrauterine system,LNG-IUS)的使用

因?yàn)槿橄侔┩ǔＪ羌に匾蕾囆偷?，他莫昔芬是一種常見SERM，也是激素治療首選藥物之一，在預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面起著至關(guān)重要的作用，同時(shí)它也被用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌[52]。除了對乳腺組織具有抗雌激素作用外，它還對骨骼系統(tǒng)、脂質(zhì)代謝和生殖器官例如宮頸和子宮，產(chǎn)生雌激素樣作用，導(dǎo)致異常子宮出血，除此之外還可能誘發(fā)子宮內(nèi)膜息肉，子宮內(nèi)膜增生，甚至子宮內(nèi)膜癌[53]。長期應(yīng)用他莫昔芬可能會增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[54]。當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度大于8 mm，絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜超過5 mm時(shí)，需進(jìn)行診刮術(shù)，以排除子宮內(nèi)膜癌癥的可能性。但是反復(fù)的診刮本身對子宮內(nèi)膜也是一種損傷，同時(shí)還會增加患者的焦慮感，因此會破壞子宮內(nèi)膜，增加患者的焦慮。因此，有必要找到一種有效的方法來避免不必要的重復(fù)使用。

LNG-IUS起初主要是用作宮內(nèi)避孕裝置，通過在宮腔內(nèi)持續(xù)釋放左炔諾孕酮(約 20 μg/24 h)，并持續(xù)5年以上，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜萎縮、蛻化和血管變化，使子宮內(nèi)膜失去對雌激素的正常增生反應(yīng)[55]。同時(shí)也正由于其高效的局部作用，且無系統(tǒng)性效應(yīng)，即對乳腺組織無影響，因此有人認(rèn)為，LNG-IUS對于乳腺癌他莫昔芬治療人群，也是有效的干預(yù)方法，以預(yù)防乳腺癌的發(fā)生[56]。

目前，乳腺癌術(shù)后幸存者中LNG-IUS的安全性尚不明確。有研究[57]顯示，使用LNG-IUS并沒有增加患乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[58]中，共納入了79名應(yīng)用LNG-IUS乳腺癌幸存患者，對照組則納入了120名女性，在確診乳腺癌的年齡、腫瘤分期、腫瘤等級和治療方式等方面均嚴(yán)格進(jìn)行了匹配，通過對亞組的分析發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌有復(fù)發(fā)，同時(shí)應(yīng)用了LNG-IUS，或者正在使用LNG-IUS的女性乳腺癌幸存者中，乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)較高，其結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是P值僅位于邊界水平。此外還有Meta分析結(jié)果[59]表明，并沒有發(fā)現(xiàn)LNG-IUS會增加乳腺癌復(fù)發(fā)率以及病死率，但是同時(shí)也指出，由于樣本量的限制，需要遠(yuǎn)期納入更多的樣本量，進(jìn)行隨機(jī)對照研究，以確定他莫昔芬治療乳腺癌的患者中，LNG-IUS的應(yīng)用收益和風(fēng)險(xiǎn)究竟是怎樣的。

綜上所述，雖然近年來許多基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究表明許多蛋白在乳腺癌的發(fā)生和進(jìn)展中都發(fā)揮著作用，盡管有這些發(fā)現(xiàn)，但目前大多數(shù)臨床病理學(xué)家還是繼續(xù)遵循標(biāo)準(zhǔn)方法，即只使用ER-α、PR和HER-2對乳腺腫瘤進(jìn)行分類，關(guān)于既有受體間如何相互作用方面需要進(jìn)一步的研究。對于一些新型蛋白，例如PGRMC1，它與腫瘤增生、遷移密切相關(guān)，PGRMC1的表達(dá)情況同樣影響到腫瘤細(xì)胞對藥物治療的敏感性。但目前尚需要對其進(jìn)行更多的研究，以確定其更廣泛的生物學(xué)及臨床意義。

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